Samstag, 30. Mai 2015

Silicon-based Drugs - Part 5

Silperison - ein neuartiges Muskelrelaxans


Tolperison und Eperison werden als Muskelrelaxantien verwendet.  
Eperison ist ein zentral wirksamer muskelrelaxierender Arzneistoff.  Zusätzlich verfügt Eperison über eine analgetische Wirkkomponente. Diese Effekte werden auf molekularer Ebene mit einer Hemmung von spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanälen und mit einer Hemmung der Freisetzung von Transmittern in Verbindung gebracht. Während klinischer Studien wurden Benommenheit, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen als unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet. Das Mittel ist in Europa und Nordameriak noch nicht zur Therapie zugelassen. Eperison wird aber in China, Indien, Indonesien und Japan, zur Behandlung muskulärer Verspannungen, Hexenschuss und spastischer Lähmungen verwendet. (Quelle: Wikipedia)
Tolperison ist ein zentral wirksames Muskelrelaxans zur Behandlung von Muskelkrämpfen der Skelettmuskulatur. Im Gegensatz zu anderen Muskelrelaxanzien wirkt Tolperison nicht dämpfend und soll keine Müdigkeit hervorrufen. In Europa darf das Arzneimittel nur noch bei einer Spastizität nach einem Schlaganfall eingesetzt werden, da es während der Behandlung zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann. (Quelle: Pharmawiki)
Die Strukturformeln von Eperison und Tolperison sind in Abbildung 1 dargestellt.  Es handelt sich um Piperidinderivate an die ein Propiophenon geknüpft ist. Das Propiophenon besitzt in para-Stellung des Phenylrings noch jeweils einen Substituenten. 


Abbildung 1: Strukturformeln von Tolperison (oben), Eperison (Mitte) und Silperison (unten).

Die Silicium enthaltende Verbindung Silperison (Abbildung 1 unten) wurde bei der Suche nach Tolperison-Analoga mit längerer Wirkdauer, besserer Bioverfügbarkeit und geringeren Nebenwirkungen entwickelt. Klinische Studien der Phase I wurden mit Dosen von bis zu 150 mg pro Tag durchgeführt. Dabei wurden keine nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet und die erreichten Plasmaspiegel wurden für effektiv erachtet. Allerdings wurden chronische Toxizitäten in Tierversuchen festgestellt. Daher wurde die Entwicklung des Medikaments abgebrochen.



Literatur:

Montag, 25. Mai 2015

Peer Review as Contribution to Science

Peer Review - Eine Form der wissenschaftlichen Arbeit


Sobald ein Wissenschaftler selbst einige Arbeiten publiziert hat, treten die Redaktionen wissenschaftlicher Zeitschriften an die Autoren heran und bitten darum, für eingereichte Manuskripte anderer Autoren Gutachten zu erstellen. Damit gehört Gutachten für Manuskripte Anderer zu schreiben zur wissenschaftlichen Arbeit dazu. Leider ist diese Arbeit nahezu unsichtbar und wird von Aussenstehenden kaum wahrgenommen. Das liegt sicher auch am Prozess des Peer-Rewiev-Verfahrens, der Vertraulichkeit erfordert. Fast immer bleiben die Gutachter anonym.
Nunmehr gibt es eine Webseite, die diese Arbeit sichtbar machen möchte. Auf der Webseite publons.com kann man sich als Nutzer anmelden und seine Tätigkeit als Gutachter dokumentieren. Positiver Effekt für die Nutzer soll sein, dass die Tätigkeit als Gutachter wahrgenommen wird und im besten Fall bei Bewerbungen, Berufungen und Anträgen auf Forschungsförderung berücksichtigt werden könnte. Die Betreiber der Webseite wollen mit Herausgebern von Zeitschriften kooperieren. Damit soll es möglich werden, die Gutachtertätigkeit zu verifizieren. Über die Platform wurde auch in Nature unter der Überschrift: "The scientists who get credit for peer review" berichtet.
Ich halte das Ganze für eine gute Idee. Allerdings widerspricht diese Form der Dokumentation dem anonymisierten Charakter des Peer-Review-Prozesses. Daher weiss ich nicht, ob sich dieses soziale Netzwerk für Wissenschaftler durchsetzen wird.

Abbildung: Startseite von publons.com

Donnerstag, 21. Mai 2015

Silicon-based Drugs - Part 4

Ein Antidepressivum mit Silicium


Venlafaxin wird zur Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen verwendet. Es wirkt als selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer der seine Wirkung im Zentralnervensystem entfaltet. Venlafaxin vermindert die Rückaufnahme von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Vesikel an bestimmten Synapsen im Gehirn. Das dadurch vermehrte Angebot dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt bewirkt eine Linderung der depressiven Symptome. (Quelle: Wikipedia)
Chemisch handelt es sich um ein Phenylethylamin-Derivat. Der Grundkörper beta-Phenylethylamin ist in Venlafaxin mit verschiedenen Substitutenten modifiziert. Dazu gehören zwei Methylgruppen am Stickstoffatom, eine Methoxygruppe (MeO-) in para-Stellung am Phenylring und ein Cyclohexan-1-ol-Ring in beta-Stellung der Ethylgruppe (Abbildung 1 rechts). Genau an dieser Stelle setzt die von Tacke und Mitarbeitern ausgeführte Modifikation der Verbindung an. Sie tauschten ein Kohlenstoffatom des Cyclohexanolringes gegen ein Siliciumatom aus. Als Besonderheit muss noch erwähnt werden, dass die Verbindungen in Abbildung 1 chiral sind. Das mit dem roten Stern markierte Kohlenstoffatom kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen. 


Abbildung 1: Molekülstruktur von Sila-venlafaxin (links) und Venlafaxin (rechts).

Das durch die Einführung des Siliciumatoms erhaltene Sila-venlafaxin wurde auf seine biologischen Eigenschaften getestet. Das Hydrochlorid von Sila-venlafaxin zeigt eine deutlich veränderte Wiederaufnahmehemmung gegenüber Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. (S)-Venlafaxin ist ein starker und selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. (S)-Sila-venlafaxin hat eine verringerte Selektivität gegenüber Serotonin. Dadurch wird diese Verbindung zu einem Wiederaufnahmenhemmer sowohl für Serotonin und als auch für Noradrenalin. (R)-Venlafaxin ist ebenfalls eine Wiederaufnahmehemmer für Serotonin und Noradrenalin. (R)-Sila-venlafaxine hat ein völlig anderes Selektivitätsprofil. Solche modifizierten Verbindungen könnten einen therapeutischen Nutzen für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems haben. (Quelle: Organometallics 25, 2006,1188-1198)

Einen visuellen Eindruck von den veränderten Eigenschaften von Sila-Venlafaxin gegenüber der Stammverbindung Venlafaxin erhält man aus der Abbildung 2. Dort ist das elektrostatische Potenzial auf der Oberfläche der beiden Moleküle dargestellt. Positive Ladungen sind in der Abbildung blau dargestellt. Über eine kontinuierliche Farbskala geht es bis zu den rot dargestellten Stellen mit negativer Ladungskonzentration. Die höchste negative Ladung findet man am Sauerstoffatom. Das ist auch zu erwarten, da Sauerstoff die höchste Elektronegativität von den vorhandenen Atomen hat.
Die Abbildung zeigt sozusagen, welche Ladungen Rezeptoren und andere Reaktionspartner von diesen beiden Molekülen "wahrnehmen". Ein verändertes elektrostatisches Potenzial führt zu einer veränderten Rezeptorselektivität. Dazu genügen bereits relativ kleine Änderungen im Molekül, wie z.B. durch den Austausch eines Kohlenstoffatoms gegen ein Siliciumatom.

Abbildung 2: Elektrostatisches Potenzial auf der Oberfläche von Sila-venlafaxin (links) und Venlafaxin (rechts). Eigene Berechnungen mit B3LYP/6-311+G(d,p).

Literatur:

Samstag, 16. Mai 2015

Silicon-based Drugs - Part 3

Sila-haloperidol - ein modifiziertes Antipsychotikum


Haloperidol ist ein Neuroleptikum (auch als Antipsychotikum bezeichnet) und wird unter anderem zur Behandlung akuter Erregungszustände und schizophrener Syndrome eingesetzt. Haloperidol hat einen in etwa 50-mal höheren antipsychotischen Effekt als Vorgängermedikamente bei geringeren Nebenwirkungen und ist als verträglich einzuschätzen. Diesem Vorteil stehen jedoch einige Nebenwirkungen gegenüber. Haloperidol blockiert unter anderem Dopamin-Rezeptoren. Wie bei allen Antipsychotika sind zwei Wirkungen voneinander zu unterscheiden: eine akute und eine langfristige. Die Primärwirkung ist dämpfend und sedierend. Dieser Effekt kann bei pathologisch relevanten Erregungszuständen durchaus erwünscht sein. Erst bei Anwendung über einige Tage bis Wochen tritt die eigentliche antipsychotische Wirkung ein. (Quelle: Wikipedia)
Die Strukturformel dieses Medikamentes ist in nachfolgender Abbildung angegeben. Zentrales Strukturelement dvon Haloperidol ist ein Piperidinring, der in der Abbildung in des Sesselkonformation dargestellt ist. An diesem Sechsring befindet sich in 4-Position ein para-Fluorphenylrest und eine Hydroxygruppe (-OH). Am gegenüber liegenden Stickstoffatom ist ein gamma-Butyrophenon gebunden. Der Butyrorest besteht aus drei CH2-Gruppen und einer CO-Gruppe. An letztere ist ein weiterer para-Fluorphenylrest geknüpft.

Abbildung 1: Strukturformeln von Haloperidol (oben) und Sila-haloperidol (unten).


Der Austausch eines Kohlenstoffatoms im Piperidinring gegen ein Siliciumatom führt zu Sila-haloperidol. Dieser Verbindung wurde von Tacke und Mitarbeitern in einer mehrstufigen Synthese ausgehend von Tetramethoxysilan hergestellt und in Form des Hydrochlorides isoliert. Die Kristallstrukturanalysen der Hydrochloride von Haloperidol und Silahaloperidol zeigen, dass beide Verbindungen in ähnlichen Konformationen vorliegen (Abbildung 2).  Der Piperidiniumring und der Silapiperidiniumring liegen beide in Sesselkonformation vor. Die OH-Gruppen nehmen in beiden Molekülen axiale Positionen ein (rote Atome oben links). Der para-Fluorphenylring und die Butyrophenon-Gruppe befinden sich in äquatorialer Position am Sechsring.
Allerdings besitzt Silaperidol eine deutlich veränderte Molekülgeometrie. Der Silapiperidiniumring ist durch den größeren Atomradius des Siliciumatoms deutlich abgeflacht. Infolgedessen hat die Butyrophenon-Gruppe (rechts) eine andere Orientierung. Das ist in Abbildung 2 deutlich am rechten Sauerstoffatom erkennbar (rot). 

Abbildung 2: Molekülstrukturen von Haloperidol (oben) und Silahaloperidol (unten) nach Organometallics 23, 2004, 4468-4477. Die Chloridanionen wurde für die Darstellung weggelassen


Silahaloperidol zeigt im Vergleich zu Haloperidol eine deutlich andere Rezeptorselektivität an menschlichen Dopaminrezeptoren. Das begründet Hoffnungen, dass diese Verbindung weniger Nebenwirkungen haben könnte als Haloperidol. Außerdem zeigten die biologische Untersuchungen, dass beide Verbindungen deutliche Unterschiede im Metabolismus aufweisen.

Literatur:

Mittwoch, 13. Mai 2015

Silicon-based drugs - Part 2

Silabolin - das vergessene russische Steroid

Silabolin ist ein Steroid und enthält eine Trimethylsilyl-Gruppe. Die Einführung einer Trimethylsilylgruppe ist relative simpel. Damit ist diese Verbindung aber ein Silicium enthaltendes Medikament und soll hier besprochen werden. 
Silabolin hat eine relative geringe androgene Wirkung, ähnlich wie das natürliche Hormon Testosteron. Es wird hauptsächlich von Bodybuildern genutzt, um in Kombination mit anderen Steroiden Gewicht zuzulegen und Muskelmasse aufzubauen. Silabolin wurde ursprünglich in der UdSSR entwickelt und als Medikament registriert. Die Verbindung kann injiziert werden. Das Mittel soll allerdings Herz- und Leberschäden hervorrufen und die Wirksamkeit wird unter Bodybuildern kritisch diskutiert. Inzwischen wird es nur noch wenig genutzt.

Literatur:  A. A. Shishkina, T. I. Ivanenko, N. A. Zarubina, O. N. Volzhina, V. G. Angarskaya, K. K. Pivnitski "Experimental and clinical study of the anabolic preparation silabolin", Pharmaceutical Chemistry Journal 20 (1986) 143-148.


Abbildung 1: Strukturformel von Silabolin.

Sonntag, 10. Mai 2015

Silicon-based Drugs - Part 1

Silicium enthaltende Medikamente

In meinem Beitrag über Silaexplosivstoffe erwähnte ich bereits kurz die Strategie des Silicium-Kohlenstoffaustauschs ("carbon/silicon switch strategy"). In der Pharmaforschung bietet diese Strategie eine interessante Möglichkeit bereits bekannte Medikamente hinsichtlich ihrer Wirksamkeit weiter zu verbessern oder zu einem veränderten Eigenschaftsprofil zu gelangen. Warum kann man eigentlich so einfach ein Kohlenstoffatom gegen ein Siliciumatom austauschen? Was ändert sich dadurch im Molekül?
Kohlenstoff und Silicium sind beides Elemente der Gruppe 14 des Periodensystems. Dadurch ähneln sie sich in vielerlei Hinsicht, haben aber andererseits auch unterschiedliche Eigenschaften.
Das wären im Einzelnen:

Valenzelektronen - Beide Elemente haben vier Valenzelektronen und haben analoge Valenzelektronenkonfiguration. Beim Kohlenstoff bilden die 2s- und 2p-Orbitale die Valenzschale. Beim Silicium sind des die 3s- und 3p-Orbitale.

Bindungslängen - Typische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen sind 1.54 Angström lang. Das Siliciumatom ist größer und bildet deshalb längere Bindungen. So beträgt eine typische Si-C-Bindung z.B. 1,89 Angström und eine Si-Si-Bindung 2,33 Angström. Dadurch besitzen Silicium enthaltende Verbindungen eine größere Flexibilität. Solche Verbindungen können andere Konformationen einnehmen als die Kohlenstoffanaloga. Das führt bei Silicium enthaltenden Verbindungen zu veränderten Wechselwirkungen mit Proteinen und es wurden veränderte pharmakologische Profile und eine andere Pharmakodynamik beobachtet.

Abbildung: Typische Bindungslängen von Kohlenstoff und Silicium in Angström.


Elektronegativität - Silicium ist deutlich elektropositiver als Kohlenstoff. Kohlenstoff bildet mit einer Elektronegativität von 2,55 viele kovalente Bindungen. Silicium hat eine Elektronegativität von 1,9 und man findet eine andere Bindungspolarisation mit typischen Bindungspartnern wie Kohlenstoff oder Sauerstoff. Hier bildet Silcium immer den positiven Bindungspartner. Bindungsstärke und Reaktivität der Silicium enthaltenen Verbindungen ist daher häufig anders als die der Kohlenstoffanaloga.

Abbildung 2: Bindungspolaritäten von Kohlenstoff bzw. Silicium enthaltenden Verbindungen.

Koordinationszahl - Kohlenstoff tritt in den Koordinationszahl 4, 3 und 2 auf. Die Koordinationszahl 4 bedeutet sp3-Hybridisierung am Kohlenstoff und vier Einfachbindungen. Koordinationszahl 3 ist mit sp2-Hybridisierung verbunden und ermöglicht zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung. Koordinationszahl 2 bedeutet schließlich sp-Hybridisierung am Kohlenstoff. Dabei können entweder eine Einfach- und eine Dreifachbindung von diesem Atom ausgehen oder zwei Doppelbindungen.
Im Unterschied dazu kann Silicium die Koordinationszahlen 4, 5 und 6 ausbilden. Die Koordinationszahl 4 ist genau wie beim Kohlenstoff mit sp3-Hybridisierung und vier Einfachbindungen verbunden. Die Koordinationszahlen 5 und 6 kann man formal durch Hinzunahme von d-Orbitalen in den Hybridisierungszustand erklären. Allerdings wird diese simple Erklärung durch neuere Untersuchungen widerlegt. Starke elektrostatische Wechselwirkungen und 3-Zentren-4-Elektronenbindungen  sind besser zur Erklärung geeignet (Dietmar Stalke und Holger Ott: "Was Chemiker aus der Elektronendichte lernen", Nachrichten aus der Chemie 56, 2008, 131–135). Es wurde auch ein "Ball-in-the-Box" Modell vorgeschlagen, welches eine einfache und einleuchtende Erklärung für dieses Phänomen liefert (Pierrefixe, Fonseca Guerra, Bickelhaupt: Hypervalent Silicon versus Carbon: Ball-in-a-Box Model, Chemistry - A European Journal 14,2008, 819–828).
Ein weiterer  Unterschied ist, dass Silicium keine stabilen Verbindungen mit Doppel- und Dreifachbindungen ausbildet. (Klar gibt es auch hier wieder Ausnahmen, wenn man das Silicium mit riesigen Substituenten "zumauert", kriegt man auch eine Si=Si-Doppelbindung hin. Das sind aber keine "gewöhnlichen" Verbindungen, die man etwa als Medikamente benutzen könnte.)

Abbildung 3: Typische Koordinationszahlen und formale Hybridisierung von Kohlenstoff bzw. Silicium enthaltenden Verbindungen ("KZ" = Koordinationszahl). Für genauere Erklärungen siehe Text.

Lipohilie - Grundsätzlich zeigen Silicium-enthaltende Verbindungen eine erhöhte Lipophilie im Verlgeich zu den analogen Kohlenstoff-Verbindungen. Dies kann man mit den unterschiedlichen Kovalenzradien erklären. Diese Eigenschaft bietet interessante Ansatzpunkte für das Design verbesserter Pharamaka, die eine andere Pharmakokinetik aufweisen als die Kohlenstoffanaloga. Diese betrifft inspesondere Pharmaka, die einem Abbau in der Leber unterliegen. Bei Silicium-enthaltenden Pahrmaka wurde im Vergleich zu den Kohlenstoff-Analoga eine deutlich verlängerte Halbwertzeit beim Abbau in der Leber beobachtet. Verbesserte Lipohilie ist vermutlich ebenfalls bei Medikamenten nützlich, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden sollen. Daher sind Silcium-analoge Verbindungen interessante Kandidaten für verbesserte Medikamente.

Gegenwärtig gibt es nur eine sehr kleine Zahl von Silicium-enthaltenden Verbindungen, die tatsächlich für pharmazeutische Anwendungen untersucht werden. Einzig Silicone werden in großem Umfang für medizinische Anwendungen genutzt (siehe z.B. André Colas und Jim Curtis: "Silicone Biomaterials: History and Chemistry" und "Medical Applications of Silicones" Reprinted from Biomaterials Science, 2nd Edition oder X. Thomas: "Silicones in Medical Applications").

Im weiteren Posts werden demnächst interessante Beispiele für Silicium enthaltende Medikamente vorgestellt.

Quelle: Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.



Samstag, 9. Mai 2015

Historic Pigments at Dresden

Farbstoffsammlung der TU Dresden

Die Farbstoffsammlung der Technischen Universität Dresden ist eine der ältesten und umfangreichsten Sammlungen dieser Art. Sie enthält etwa 8.000 Farbstoffmuster von 80 Herstellern, davon rund 400 Naturfarbstoffe aus pflanzlichen und tierischen Produkten, geordnet nach der jeweiligen chemischen Struktur. Außerdem werden Präparate und wissenschaftliche Arbeiten des Instituts seit 1910 sowie Musterkarten mit Färbevorschriften und Ausfärbungen gezeigt. Hinzu kommen gefärbte Gewebe und Garne, Kohlen und Kohleteerprodukte, Erd- und Mineralfarben sowie anorganische Pigmente und ein farbenchemisches Labor im Originalzustand von 1926. (Beschreibung übernommen von "Universitätssammlungen in Deutschland" - das Informationssystem zu Sammlungen und Museen an deutschen Universitäten)
Das Team der Webseite www.chymiatrie.de hat mehrere Videos zur Farbstoffsammlung der TU Dresden gedreht. Dazu gehört ein "Rundgang durch die Sammlung", eine Vortrag über die "Theorie der Farbstoffe" und ein praktisches Video aus dem Labor "Färben mit Indigoblau". Ich habe mich gefreut in diesen Videos Professor Hartmann wieder zu sehen. Seine Vorlesungen waren immer anstrengend, ich habe aber sehr viel bei ihm gelernt!


Mittwoch, 6. Mai 2015

Research Proposals

Wie schreibt man einen Antrag auf Forschungsförderung?


Zum Formulieren von Anträgen auf Forschungsförderung gibt es verschiedene Hilfestellungen im Internet. So bietet z.B. die Universität Kassel eine Informationsbroschüre "Wie stelle ich einen Forschungsantrag" bereit. Einen kurzen Leitfaden inklusive Checkliste findet man auf der Webseite des Lehrstuhls für Nachhaltiges Managment der Universität Bremen. Die Präsentation "Wie schreibe ich einen erfolgreichen Forschungsantrag?" findet man auf den Webseiten der Universität Rostock. Bei Amazon gibt es unter dem Stichwort "Research Proposals" zahlreiche Bücher im Angebot, unter anderem die Folgenden:




Der deutschsprachige Buchmarkt scheint hier noch keine geeigneten Literatur anzubieten. Eigentlich eine Marktlücke.