Silicon-based Drugs - Part 3

Sila-haloperidol - ein modifiziertes Antipsychotikum

Haloperidol ist ein Neuroleptikum (auch als Antipsychotikum bezeichnet) und wird unter anderem zur Behandlung akuter Erregungszustände und schizophrener Syndrome eingesetzt. Haloperidol hat einen in etwa 50-mal höheren antipsychotischen Effekt als Vorgängermedikamente bei geringeren Nebenwirkungen und ist als verträglich einzuschätzen. Diesem Vorteil stehen jedoch einige Nebenwirkungen gegenüber. Haloperidol blockiert unter anderem Dopamin-Rezeptoren. Wie bei allen Antipsychotika sind zwei Wirkungen voneinander zu unterscheiden: eine akute und eine langfristige. Die Primärwirkung ist dämpfend und sedierend. Dieser Effekt kann bei pathologisch relevanten Erregungszuständen durchaus erwünscht sein. Erst bei Anwendung über einige Tage bis Wochen tritt die eigentliche antipsychotische Wirkung ein. (Quelle: Wikipedia)
Die Strukturformel dieses Medikamentes ist in nachfolgender Abbildung angegeben. Zentrales Strukturelement dvon Haloperidol ist ein Piperidinring, der in der Abbildung in des Sesselkonformation dargestellt ist. An diesem Sechsring befindet sich in 4-Position ein para-Fluorphenylrest und eine Hydroxygruppe (-OH). Am gegenüber liegenden Stickstoffatom ist ein gamma-Butyrophenon gebunden. Der Butyrorest besteht aus drei CH₂-Gruppen und einer CO-Gruppe. An letztere ist ein weiterer para-Fluorphenylrest geknüpft.

Abbildung 1: Strukturformeln von Haloperidol (oben) und Sila-haloperidol (unten).

Der Austausch eines Kohlenstoffatoms im Piperidinring gegen ein Siliciumatom führt zu Sila-haloperidol. Dieser Verbindung wurde von Tacke und Mitarbeitern in einer mehrstufigen Synthese ausgehend von Tetramethoxysilan hergestellt und in Form des Hydrochlorides isoliert. Die Kristallstrukturanalysen der Hydrochloride von Haloperidol und Silahaloperidol zeigen, dass beide Verbindungen in ähnlichen Konformationen vorliegen (Abbildung 2).  Der Piperidiniumring und der Silapiperidiniumring liegen beide in Sesselkonformation vor. Die OH-Gruppen nehmen in beiden Molekülen axiale Positionen ein (rote Atome oben links). Der para-Fluorphenylring und die Butyrophenon-Gruppe befinden sich in äquatorialer Position am Sechsring.

Allerdings besitzt Silaperidol eine deutlich veränderte Molekülgeometrie. Der Silapiperidiniumring ist durch den größeren Atomradius des Siliciumatoms deutlich abgeflacht. Infolgedessen hat die Butyrophenon-Gruppe (rechts) eine andere Orientierung. Das ist in Abbildung 2 deutlich am rechten Sauerstoffatom erkennbar (rot). 

Abbildung 2: Molekülstrukturen von Haloperidol (oben) und Silahaloperidol (unten) nach Organometallics 23, 2004, 4468-4477. Die Chloridanionen wurde für die Darstellung weggelassen

Silahaloperidol zeigt im Vergleich zu Haloperidol eine deutlich andere Rezeptorselektivität an menschlichen Dopaminrezeptoren. Das begründet Hoffnungen, dass diese Verbindung weniger Nebenwirkungen haben könnte als Haloperidol. Außerdem zeigten die biologische Untersuchungen, dass beide Verbindungen deutliche Unterschiede im Metabolismus aufweisen.

Literatur:

• R. Tacke, T. Heinrich, R. Bertermann, C. Burschka, A. Hamacher, M. U. Kassack: "Sila-haloperidol:  A Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol" Organometallics 23 (2004) 4468-4477.
• R. Tacke, F. Popp, B. Müller, B. Theis, C. Burschka, A. Hamacher, M. U. Kassack, D. Schepmann, B. Wünsch, U. Jurva, E. Wellner: "Sila-Haloperidol, a Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol: Synthesis, Pharmacological Properties, and Metabolic Fate" ChemMedChem 3 (2008) 152–164.
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.