Das Gesamtbild verstehen

Seeing the bigger picture…

In der Chemie sind wir Sammler – nicht von Briefmarken oder Münzen, sondern von Molekülen. Jede neue Verbindung ist ein Puzzleteil, das wir mühsam synthetisieren, charakterisieren und schließlich in die Schatzkammer des Wissens legen. Doch erst wenn wir einen Schritt zurücktreten, erkennen wir das Bild, das sich daraus ergibt. Die wissenschaftliche Literatur ist voller Einzelbeobachtungen: eine ungewöhnliche Struktur hier, ein neues Reagenz dort, eine überraschende Reaktion an anderer Stelle. Jede Arbeit beantwortet eine klar umrissene Fragestellung und erweitert unser Wissen um einen kleinen Baustein. Das ist das Wesen wissenschaftlicher Forschung – sie schreitet in kleinen Schritten voran. Genau deshalb verlieren wir leicht den Überblick. Wer liest heute noch sämtliche Arbeiten zu einer bestimmten Verbindungsklasse, wenn über dreißig oder vierzig Jahre zahlreiche Artikel dazu von unterschiedlichen Forschungsgruppen erschienen sind? 

Dabei steckt gerade in dieser Gesamtschau oft die eigentliche Erkenntnis. Erst wenn alle bekannten Vertreter einer Verbindungsklasse nebeneinander betrachtet werden, beginnen sich Muster herauszukristallisieren:
Welche Strukturmotive wiederholen sich? 
Welche Synthesewege haben sich bewährt? 
Welche Elemente bilden stabile Verbindungen, welche nicht? 
Gibt es systematische Trends – oder handelt es sich lediglich um Einzelfälle? 
Diese Fragen lassen sich aus einer einzelnen Publikation kaum beantworten. Sie entstehen erst durch den Blick auf das Ganze. 

Übersichtsartikel werden deshalb manchmal unterschätzt. Sie enthalten häufig keine spektakulären neuen Moleküle, keine Rekordwerte und keine sensationellen Synthesen. Stattdessen ordnen sie Bekanntes neu. Sie bringen Ergebnisse zusammen, die ursprünglich unabhängig voneinander entstanden sind, und machen Zusammenhänge sichtbar, die beim Lesen der Originalarbeiten leicht verborgen bleiben.

Ein schönes Beispiel dafür sind die Trichlorosilyl-Anionen der p-Block-Elemente. Einige dieser Verbindungen waren bereits lange bekannt. Einzelne Vertreter waren beschrieben, ihre Strukturen bestimmt und ihre Eigenschaften untersucht worden. Was jedoch fehlte, war eine systematische Betrachtung der gesamten Stoffklasse. Erst die Zusammenstellung aller bekannten Verbindungen machte deutlich, wie vielfältig diese Anionen tatsächlich sind. Gemeinsamkeiten in Struktur und Bindung wurden ebenso sichtbar wie Unterschiede zwischen den einzelnen Elementen. Auch die Entwicklung der Synthesestrategien ließ sich plötzlich nachvollziehen. Aus einer Sammlung isolierter Beobachtungen entstand ein zusammenhängendes Bild. 

Natürlich wirft eine solche Gesamtschau auch neue Fragen auf. Wo bestehen noch Lücken? Welche Verbindungstypen fehlen bislang? Welche Reaktionswege wurden kaum untersucht? Eine gute Übersicht blickt deshalb nicht nur zurück, sondern zeigt auch, wohin sich ein Forschungsgebiet entwickeln könnte. In einer Zeit, in der jedes Jahr Tausende neuer Arbeiten erscheinen, wird es immer schwieriger, den Überblick zu behalten. Neue Erkenntnisse entstehen deshalb nicht nur im Labor, sondern manchmal auch am Schreibtisch – indem vorhandenes Wissen neu geordnet, miteinander verknüpft und aus einer anderen Perspektive betrachtet wird. Manchmal genügt eben ein Schritt zurück, um mehr zu erkennen als mit einem weiteren Schritt nach vorn. Oder, um es mit dem englischen Titel dieses Beitrags zu sagen: 

Seeing the bigger picture. 

 

Abbildung: Bisher bekannte Trichlorsilyl-Anionen von p-Block-Elementen mit Ausschnitt aus dem Periodensystem. (Abbildung entnommen aus: Trichlorosilyl Anions of p-Block Elements – New Applications for Simple Molecules von Uwe Böhme und Sophie Riedel, Eur. J. Inorg. Chem. 2022, e202200571, https://doi.org/10.1002/ejic.202200571.

Books on Organosilicon Chemistry

Literatur über siliciumorganische Verbindungen

Im Zusammenhang mit dem letzten Post kam die Frage von Lesern auf, welche Monografien für die siliciumorganische Chemie wichtig sind. Also angenommen, als Doktorand hat man ein Thema bekommen und möchte sich erst einmal einen Überblick über die Literatur verschaffen. Dann sollten unbedingt folgende Bücher konsultiert werden:

(Wir sprechen hier nur über siliciumorganische Chemie, für andere Fachgebiete gibt es wieder andere Monografien!)

In der Reihe "The chemistry of functional groups" die zwei Bände "The Chemistry of organic silicon compounds" Volume 1, Herausgeber: S. Patai und Z. Rappoport, 1989, im Lesesaal der Bibliothek verfügbar. Die beiden Bände geben einen Überblick über den Stand der Literatur bis ca. 1988.

In der Reihe "The chemistry of functional groups" die drei Bände "The Chemistry of organic silicon compounds, Volume 2", Herausgeber: Z. Rappoport, Y. Apeloig, 1998, im Lesesaal der Bibliothek verfügbar. Die drei Bände fassen die Enwicklung des Gebietes von 1989 bis ca. 1997 zusammen.


Schließlich erschien in der gleichen Reihe ein Band "The Chemistry of Organic Silicon Compounds, Volume 3", Herausgeber: Z. Rappoport, Y. Apeloig, 2001. Dieser Band ergänzt die vorangehenden Bände um Themen, die noch nicht behandelt wurden.

In der Reihe "The chemistry of functional groups" der Band "The silicon heteroatom bond", Herausgeber: S. Patai, 1991, im Lesesaal der Bibliothek verfügbar.
 
Außerdem lohnt sich oft eine Recherche in der Reihe "Comprehensive Organometallic Chemistry". Diese gibt es inzwischen in den Ausgaben I, II und III. Jede Ausgabe deckt einen anderen Zeitraum ab. In jeder Ausgabe gibt es auch einen Band mit siliciumorganischer Chemie. Hier eine Übersicht über diese Werke:

Titel	Anzahl der Bände	Abdeckung der Literatur
Comprehensive Organometallic Chemistry	9	bis 1982
Comprehensive Organometallic Chemistry II	14	1982-1994
Comprehensive Organometallic Chemistry III	13	1993-2007

Zu Comprehensive Organometallic Chemistry III gibt es im Moment einen online-Zugang über die Universitätsbibliothek, siehe vorigen Post.
In den Universitätsbibliotheken gibt es diese Bücher meist nur in einem Exemplar im Lesesaal, zum dort Lesen, nicht zum Ausleihen. Der elektronische Zugang wird nur selten angeboten, vermutlich ist das zu teuer. Also muss der fleißige Leser hingehen, das Buch aus dem Regal ziehen, sich setzen und lesen. Diesmal gibt es keinen Zugang mit drei Mausklicks, da nützt auch rummaulen nichts...

New on the Bookshelf - Part 7

Neu in der Bibliothek - Siliciumchemie

Moderne Aspekte der siliciumorganischen Chemie werden gleich in zwei Neuerscheinungen behandelt. Beide Monografien vereinigen Beiträge von verschiedenen Autoren, die ihre fundierten Fachkenntnisse auf den jeweiligen Spezialgebieten einbringen.


Organosilicon Chemistry - Novel Approaches and Reactions von den Herausgebern Tamejiro Hiyama und Martin Oestreich erschien im Dezember 2019. Das Buch fasst die aktuellen Entwicklungen in der Anwendung von Organosiliciumverbindungen in der organischen Synthesechemie und Katalyse zusammen. Unter anderem werden die katalytische Erzeugung von Siliciumnukleophilen, die Si-H-Bindungsaktivierung, die C-H-Bindungssilylierung und Kreuzkupplungsreaktionen unter Beteiligung von Siliciumverbindungen besprochen. In weiteren Kapiteln werden Silylene als Liganden in der Katalyse und chirale Siliciumverbindungen vorgestellt.




Vor drei Jahren (2017) erschien bereits das zweibändige Werk Organosilicon Compounds, herausgegeben von Vladimir Ya Lee. Dieses ist breiter angelegt als das oben vorgestellte Buch. Von der theoretischen Beschreibung, über die Synthese, bis zur Anwendung von siliciumorganischen Verbindungen reicht das Spektrum dieses Werkes.
Zur Theorie gibt es ein eher kurzes Kapitel über "nichtklassische" Organosiliciumverbindungen. Der größte Teil des ersten Bandes ist der Synthese von Organosiliciumverbindungen gewidmet. Dabei werden unter anderem Übergangsmetallkomplexe des Siliciums, siliciumhaltige Käfige und Cluster besprochen. Bei den reaktiven niederkoordinierten Siliciumverbindungen bekommen Kationen, Radikale, Anionen, Systeme mit Mehrfachbindungen und Silaaromaten ihren gebührenden Platz im Buch.
Im zweiten Band finden die Leser physikochemische Daten und Anwendungen. So gibt es Kapitel über neue Ergebnisse der Einkristallstrukturanalyse, ²⁹Si-NMR-Spektroskopie, thermochemische Daten und Fotoelektronenspektroskopie an Organosilanen. Die Kapitel über Anwendungen behandeln Hydrosilierungen, Polysilane, Silikone und Dendrimere.




Dieses zweibändige Werk ist ein würdiger Nachfolger der Monografien von Zvi Rappoport "The Chemistry of Organic Silicon Compounds". Doktoranden mit einem Thema aus der Siliciumchemie sollten dringend diese Bücher konsultieren, bevor sie ihre Arbeit zusammenschreiben!

A New Type of Carbanion

Ein neuartiges Carbanion

Bei der Reaktion von Si₂Cl₆ mit Tetrabutylammoniumchlorid in Methylenchlorid entsteht hauptsächlich ein siliciumhaltiger Sechsring. Dieser wurde bereits in der Literatur beschrieben. Bei genauer Untersuchung des Reaktionsverlaufs entdeckten wir ein unerwartetes Nebenprodukt. Durch eine Nebenreaktion mit dem Lösungsmittel entsteht [n-Bu₄N][C(SiCl₃)₃]. Die Trichlorsilylgruppen der Verbindung liefern ein ²⁹Si-NMR Signal  bei -11 ppm. Dieses wurde in der Literatur als „a yet unknown species“ bezeichnet (J. Tillmann et al., Chemistry 2014, 20, 9234-9239). Ein zusätzliches Hindernis bei der Aufklärung der Struktur war, dass das zentrale Kohlenstoffatom unter Standardmessbedingungen im ¹³C-NMR unsichtbar ist! So konnte erst die Kristallstrukturanalyse endgültigen Aufschluss über die Struktur der unbekannten Verbindung geben.

Abbildung 1: Molekülstruktur im Kristallgitter mit Fehlordnung (links) und die sich daraus ergebende Formel des Moleküls (rechts).

Die Strukturanalyse des Produktes war äußerst schwierig, da die Verbindung stark fehlgeordnet kristallisiert (siehe Abbildung 1). Das bedeutet die Atome besetzen nicht nur eine Position im Kristallgitter, sondern mehrere Positionen! Nach sorgfältiger Analyse der Röntgendaten wurde die Struktur der Verbindung entschlüsselt. Es handelt sich um eine ionische Verbindung. Das Tetrabutylammoniumion bildet das Kation in der Struktur (Abbildung 1 oben). Das Anion ist ein hochsymmetrisches Carbanion (Abbildung 1 unten). Das formal negativ geladene Kohlenstoffatom wird durch drei Trichlorsilylgruppen stabilisiert. Berechnungen haben gezeigt, dass das freie Elektronenpaar am zentralen Kohlenstoffatom über die antibindenden Si-Cl-Orbitale delokalisiert ist (Abbildung 2). Das ist ein schönes Beispiel für negative Hyperkonjugation.

Abbildung 2: Wechselwirkung des freien Elektronenpaars am zentralen Kohlenstoffatom mit einem antibindenden Si-Cl-Orbital. 

Literatur: Uwe Böhme, Maik Gerwig, Franziska Gründler, Erica Brendler, Edwin Kroke: Unexpected Formation and Crystal Structure of the Highly Symmetric Carbanion [C(SiCl₃)₃]^-, Eur. J. Inorg. Chem. 2016, 5028-5035 (https://doi.org/10.1002/ejic.201600763).

Books on Organosilicon Chemistry

Siliciumorganische Chemie

Das Standardwerk über siliciumorganische Chemie sind auf jeden Fall die Bände "The Chemistry of Organic Silicon Compounds" herausgegeben von Z. Rappoport und S. Patai. Hier muss der Leser bei der Suche in der Bibliothek aufpassen, dass er nichts übersieht. Denn es gibt mehrere Ausgaben, deren Inhalte sich nicht überscheniden sondern ergänzen.

Die erste Ausgabe stammt von 1989 und besteht aus zwei Bänden. Die zweite Ausgabe ist von 1998 und besteht aus drei Bänden. Also insgesamt sind 5 Bände zu durchsuchen. Angesichts des hohen Preises (siehe Link unten) ist das sicher nichts für den heimischen Bücherschrank, aber in einer guten Universitätsbibliothek sollten die Bände zu finden sein.

Voll konzentriert auf Anwendungen in der organischen Synthese ist das "Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Reagents for Silicon-Mediated Organic Synthesis"

herausgegeben von P. L. Fuchs und A. J. Pearson von 2011. Der Leser wird überrascht sein, welch vielfältige Anwendungen siliciumorganische Verbindungen in der organischen Chemie besitzen. Auch einfach mal im Buch stöbern ist nützlich und liefert neue Anregungen.

Schließlich der Höhepunkt, der im Moment meine volle Begeisterung genießt, ist das von H. W. Roesky herausgegebene Buch "Efficient Methods for Preparing Silicon Compounds" von 2016. Hier spiegelt sich der neueste Forschungsstand wider. Alle siliciumorganischen Verbindungsklassen die in den letzten Jahren neu entdeckt und untersucht wurden sind hier versammelt: Silyl-Radikale, Silyl-Anionen, Silyl-Kationen, Silylene, Disilene, Silsesquioxane, Si(II)-Komplexe, und Silylen-Komplexe. Es gibt in jedem Abschnitt eine kurze Erklärung und Einführung in die Verbindungsklasse, danach folgen die Synthesevorschriften. Diese sind allerdings nicht für Anfänger geeignet, sondern sollten nur von fortgschrittenen Studenten oder Doktoranden nachgearbeitet werden. Weiterführende Literaturstellen runden jedes Kapitel ab.

Raw Materials and Resources - Part 6

Liste kritischer Rohstoffe

„Die im Folgenden aufgeführten 20 Rohstoffe sind deshalb kritisch, weil bei ihnen das Risiko eines Versorgungsengpasses und dessen Folgen für die Wirtschaft größer sind als bei den meisten anderen Rohstoffen. Aus der Tabelle ist klar ersichtlich, dass China für die weltweite Versorgung mit den 20 kritischen Rohstoffen das einflussreichste Land ist. Mehrere andere Länder dominieren die Versorgung mit bestimmten Rohstoffen, wie etwa Brasilien bei Niob. Die Versorgung mit anderen Rohstoffen, beispielsweise Metallen der Platingruppe und Boraten, ist stärker diversifiziert, aber immer noch konzentriert. Zu den mit der Konzentration der Rohstoffgewinnung verbundenen Risiken kommt in einigen Fällen erschwerend hinzu, dass der Rohstoff nur schwer ersetzt werden kann und seine Rückgewinnungsquote gering ist.“ (Quelle: „Überprüfung der Liste kritischer Rohstoffe für die EU und die Umsetzung der Rohstoffinitiative“) 

Element	Kommentar	Anwendung
Antimon	Hauptproduzent ist China (ca. 90%), als Flammschutzmittel schlecht ersetzbar, niedrige Recyclingrate	als Legierungsmetall (Lagermetall, Akkumulatoren-Blei, Letternmetall, u.a.), Flammschutzmittel
Beryllium	90% der Weltproduktion aus den USA, kaum substituierbar, niedrige Recyclingrate	Legierungsmetall in der Elektronik (funkenfreie, nichtmagnetische Werkstoffe, Bonddrähte für Halbleiter), Fenster von Röntgenröhren, Moderatoren und Neutronenreflektoren in Kernreaktoren
Borate	Hauptproduzenten Türkei und USA, schlecht ersetzbar, kein Recycling	Glas- und Keramikindustrie, Flussmittel beim Hartlöten und Schweißen, Holzschutzmittel, in Wasch- und Bleichmitteln
Chrom	Produzenten sind Südafrika, Kasachstan, Indien; kaum ersetzbar, niedrige Recyclingrate	Legierungselement für Stahl, Verchromung von Bauteilen, Katalysatoren, Gerben von Fellen,
Cobalt	Hauptproduzent ist DR Kongo (56%), schlecht ersetzbar, niedrige Recyclingrate	hochlegierte Stähle, Bindephase in Hartmetall-Sinterwerkstoffen, magnetische Legierungen, in Lithium-Ionen-Akkumulator, hitzefeste Farben, blaues Glas
Kokskohle	Hauptproduzenten China, Australien, Russland, USA; schlecht ersetzbar, kein Recycling	Eisenproduktion, Reduktionsmittel in der Metallurgie
Flussspat	Hauptproduzenten China, Mexiko, Mongolei; kaum ersetzbar; kein Recycling	als Flussmittel in der Metallurgie und Stahlproduktion, Herstellung von Flusssäure und Fluoriden, Fluss- und Trübungsmittel in der Glasindustrie, optische Gläser
Gallium	Hauptproduzenten China und Deutschland; Nebenprodukt der Aluminiumproduktion; schlecht ersetzbar; kein Recycling	Galliumarsenid in der Hochfrequenztechnik (Mobiltelefone, Satelliten, Radaranlagen), Solarzellen, Laserdioden
Germanium	Hauptproduzenten China, Kanada, USA; Nebenprodukt der Zinkproduktion und aus Flugasche; kaum ersetzbar; kein Recycling	Verbindungshalbleiter in der Hochfrequenztechnik, Röntgendetektoren, Träger für Solarzellen, Infrarotoptik
Indium	Hauptproduzent China; Nebenprodukt der Zinkproduktion; kaum ersetzbar; kein Recycling	Indiumzinnoxid in LCD Bildschirmen, organischen Leuchtdioden, Touchscreens, Dünnschicht-Solarzellen, verschiedene Verbindungshalbleiter als Leuchtdioden, Fotodioden, Laserdioden
Magnesit	Hauptproduzent China; schlecht ersetzbar; kein Recycling	feuerfeste Baumaterialien, Ziegel und Isolierstoffe
Magnesium	Hauptproduzent China; schlecht ersetzbar; niedrige Recyclingrate	Leichtlegierungen für Flugzeuge und Kfz, Reduktionsmittel zur Metallherstellung,
Natürlicher Graphit	Hauptproduzenten China und Indien; schlecht ersetzbar; kein Recycling	Graphitelektroden (Stahlgewinnung, Kohlebürsten in Elektromotoren, in Primärzellen, u.a.) Moderator in Kernreaktoren, Schmierstoff
Niob	Hauptproduzent Brasilien; schlecht ersetzbar; niedrige Recyclingrate	Sonderstähle und Superlegierungen, supraleitende Magneten, Nukleartechnik
Phosphatgestein (Phosphorit)	Hauptproduzenten China, USA, Marokko; nicht ersetzbar; kein Recycling	Düngemittel, Pflanzenschutzmittel, Flammschutzmittel, Weichmacher,
Platinmetalle	Hauptproduzenten Südafrika, Russland; kaum ersetzbar; Recyclingrate ein Drittel	industrielle Katalysatoren, Abgaskatalysatoren in Kfz, Elektronik, Thermoelemente, Widerstandsthermometer, Schmuck, Zahnersatz
leichte und schwere Seltene Erden	Hauptproduzent China; schlecht ersetzbar; kein Recycling	vielfältige High-Tech-Anwendungen, siehe Link
Silicium	Hauptproduzenten China, Brasilien, USA, Norwegen; kaum ersetzbar; kein Recycling	elektronische Bauelemente, Solarzellen
Wolfram	Hauptproduzent China; schlecht ersetzbar; Recyclingrate ein Drittel	Hartmetall, Werkzeuge, Turbinenschaufeln, Glühlampen

Quellen für die Angaben in der Tabelle:

• ausführliche Liste der kritischen Rohstoffe auf den Webseiten der EU,
• F. Melcher, H. Wilken: Die Verfügbarkeit von Hochtechnologie-Rohstoffen, Chemie in unserer Zeit 47 (2013) 32-49 
• und zusätzliche Angaben zur Verwendung der Rohstoffe aus Lehrbüchern der Anorganischen Chemie 

Weitere Links zum Thema:

• „Engpässe bei Hightech-Metallen“ von U. Bilow und A. Reller, Nachrichten aus der Chemie 57 (2009) 647-651.
• „Die Seltenheit der Selten-Erd-Exporte“ von K. Wildemann, Nachrichten aus der Chemie 59 (2011) 142-144.
• „Seltene Erden aus Leuchtstoffrückständen“ von T. Lorenz, P. Fröhlich, M. Bertau, Nachrichten aus der Chemie 63 (2015) 984-986.

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Zur Illustration hier noch zwei Videos: Das erste behandelt sehr plakativ und einprägsam die Notwendigkeit zur Substitution kritischer Rohstoffe. Das Video stammt vom European Chemical Industry Council und wurde für das CRM_InnoNet Projekt angefertigt.






Wer es genauer wissen will, schaut sich das zweite Video an. Es stammt von der Pressekonferenz zur Generalversammlung der Europäischen Geoscience Vereinigung 2011. Der Titel des Videos lautet: 
"EGU2011: What can we do about Europe's raw materials crisis?"

Enantioselective Allylation with Chiral Lewis Bases

Enantioselektive Allylierung

Es gibt einen großen Bedarf für Synthesen enantiomerenreiner Verbindungen. Diese benötigt man zur Herstellung von Pharmazeutika, Feinchemikalien und  Materialien mit definierten Eigenschaften. Daher sind katalytische enantioselektive Reaktionen von großem Interesse und werden intensiv untersucht. Die überwiegende Anzahl katalytischer asymmetrischer Synthesen verläuft unter Katalyse mit chiralen Komplexen von Übergangsmetallen oder auch Hauptgruppenelementen. Diese Komplexe koordinieren das Substrat als Lewissäure und aktivieren dieses für die katalytische Reaktion. Es gibt auch einige Reaktionen die durch Lewisbasen aktiviert werden. Dazu gehört die enantioselektive Allylierung von Aldehyden mit Allylsilanen. Diese Reaktion unterscheidet sich mechanistisch grundsätzlich von den üblichen Allylierungen mit Lewissäuren.

Der Mechanismus der Allylierung mit Lewissäuren ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Lewissäure bildet mit dem Aldehyd einen Komplex. Dies führt zur Aktivierung des Carbonylkohlenstoffatoms. An dieses Kohlenstoffatom addiert sich die Allylverbindung  unter Ausbildung des Allylalkohols. Der Übergangszustand besitzt eine offene Struktur.

Abbildung 1: Mechanismus der Lewissäure (LS) katalysierten Allylierung.

Der Mechanismus der Lewisbsase-katalysierten Allylierung in Abbildung 2 sieht ganz anders aus. Die Lewisbase bildet einen Komplex mit dem Siliciumatom des Allylsilans. Über einen geschlossenen cyclischen Übergangszustand wird der Allylalkohol gebildet. Dabei findet am Siliciumatom eine gleichzeitige Aktivierung des Aldehyds und des Allylsilans statt. Voraussetzung für diesen Mechanismus ist die Fähigkeit des Siliciumatoms zur Höherkoordination. Es treten sowohl fünffach (a) als auch sechsfach koordinierte Intermediate (b in Abbildung 3) auf.

 Abbildung 2: Mechanismus der Lewisbase (LB) katalysierten Allylierung.

Abbildung 3: Fünffach (a) und sechsfach (b) koordinierte Siliciumverbindungen bei der Lewisbase (LB) katalysierten Allylierung.

In Gegenwart chiraler Basen gelingt es, die Lewisbase katalysierte Allylierung hoch enantioselektiv und diastereoselektiv auszuführen. Wer mehr über die Details dieser Reaktion erfahren möchte, liest die unten angegebenen Quellen.

Quellen: 

• Scott E. Denmark and Jiping Fu: "Catalytic enantioselective allylation with chiral Lewis bases" Chem. Commun., 2003, 167-170.
• Scott E. Denmark, , Eric J. Weber, Neil G. Almstead, Larry M. Wolf: "On the stereochemical course of the addition of allylsilanes to aldehydes" Tetrahedron 68 (2012) 7701–7718.
• C. Moberg: "Lewis Acid - Lewis Base Catalysis" in "Cooperative Catalysis: Designing Efficient Catalysts for Synthesis", R. Peters (Hrsg.), Wiley-VCH Winheim 2015, Seite 35 ff. 

Silicon-based Drugs - Part 9

Silicium enthaltende Medikamente - Abschluss der Reihe

Silicium enthaltende Verbindungen sind in mehrfacher Hinsicht interessante Kandidaten für Pharmaka.

Der gezielte Silicium-Kohlenstoff-Austausch bietet die Möglichkeit, bestehende Medikamente in ihrem Wirkungsspektrum zu modifizieren und so zu "besseren" Medikamenten zu kommen. Beispiele für diese Strategie sind Silperison, Sila-haloperidol und Sila-venlafaxin.

Die Einführung von Silicium-enthaltenden Substituenten bzw. Endgruppen verändert ebenfalls das Wirkungsspektrum bekannter Medikamente. Diese Substitution ist relativ einfach zu realisieren. Beispiele sind Silabolin und siliciumhaltige Derivate von Indomethacin.

Silatrane sind eine große Verbindungsklasse mit einem breiten Spektrum physiologischer Wirkungen. Es gibt keine kohlenstoffanalgoen Verbindungen zu Silatranen. Atrane gibt es nur mit Elementen, die eine Höherkoordination erlauben.

Trotz der zahlreichen Möglichkeiten und Ansätze werden bisher kaum Silicium enthaltende Medikamente angewendet. Die Zulassung einer Medikamentes erfordert umfangreiche Tests und Untersuchungen. Diese kosten sehr viel Geld. Nur wenn ein sehr vielversprechender Kanidat gefunden ist, werden klinische Tests durchgeführt. Bisehr mangelte es bei den siliciumhaltigen Medikamenten unter anderem an der Finanzierung solcher Tests. Schließlich ist eine mögliche Toxizität der siliciumhaltigen Verbindungen auch noch Gegenstand fortlaufender Diskussionen und kann ein wichtiger Hinderungsgrund für den Einsatz dieser Medikamente sein.

Zugelassene pharmazeutisch aktive Molekülverbindungen sind heute immer noch hauptsächlich rein organische Verbindungen. Der strategische Ersatz von Silicium gegen Kohlenstoff in solchen Verbindungen ist häufig nicht patentrechtlich abgesichert. Damit ergibt sich die Möglichkeit, durch die Einführung von Siliciumatomen neuartige und patentierbare Pharmaka zu erzeugen. Diese könnten durchaus eine höhere biologische Aktivität und geringere Nebenwirkungen aufweisen.

Von bereits zugelassenen rein organischen Pharmaka sind die pharmakologischen Eigenschaften und die Toxizitätsprofile bereits bekannt. Außerdem ist die Arzeneimittelsicherheit genau untersucht und es gibt etablierte Herstellungs- und Formulierungsmethoden für diese Mittel. Daher ist der Silicium-Kohlenstoff-Austausch auf der Grundlage von bereits zugelassenen Pharmaka ein kostengünstiger Weg und birgt geringere Risiken in der Arzneitmittelentwicklung als die völlige Neuentwicklung eines Medikamentes.

Die Möglichkeiten des intelligenten Medikamentendesigns ("smart drug design") wurden von Tacke und Mitarbeitern erst kürzlich am Beispiel des Sila-Loperamids demonstriert. Bei diesem Medikament wurde durch Einführung des Siliciumatoms eine Angriffsstelle für den Metabolismus des Medikaments ("metabolic soft spots") geschaffen, die das Auftreten schädlicher Metaboliten verhindern.

Das Thema bietet viel Stoff zum Nachdenken. Lesen Sie doch weiter in den unten angegebenen Quellen oder ziehen Sie sich zum Nachdenken in die Studierstube zurück wie der abgebildete Alchemist.

Abbildung: "Der Alchemist" von Mattheus von Helmont, 1623-1679 (Quelle der Abbildung:  Wikimedia Commons, Attribution: Chemical Heritage Foundation).

Quellen:

• Stephen Gately, Robert West: "Novel therapeutics with enhanced biological activity generated by the strategic introduction of silicon isosteres into known drug scaffolds" Drug Development Research 68, (2007) 156–163. 
• R. Tacke, H. Zilch: "Sila-substitution - a useful strategy for drug design?" Endeavour 10 (1986) 191–197.
• Katja A. Strohfeldt: "Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry", Wiley 2015.

Silicon-based Drugs 8

Wie kann man ein hervorragendes Medikament weiter verbessern?

Loperamid ist ein wirksames Medikament gegen Durchfall. Seit 2013 steht es auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO. Es ist das am meisten verkaufte nicht rezeptpflichtige Antidiarrhoikum auf dem deutschen Markt und wahrscheinlich auch international das am häufigsten genutzte Mittel gegen Durchfall. (Quelle: Wikipedia)

Loperamid zählt zu den Opioiden. Opioide sind natürliche und synthetische Substanzen, die morphinartige Eigenschaften aufweisen und an Opioidrezeptoren wirksam sind. Im Gegensatz zu anderen Opioiden und Opiaten wirkt Loperamid hauptsächlich lokal im Darm, so dass bei therapeutischer Dosierung keine gravierenden Nebenwirkungen im Nervensystem auftreten. Da Loperamid lediglich die Darmtätigkeit unterdrückt, ist eine Anwendung bei einer Darminfektion nicht uneingeschränkt zu empfehlen. (Quelle: Wikipedia)
Bei defekter Blut-Hirn-Schranke kann es zu weitreichenden Nebenwirkungen kommen. So kann die Gabe von Loperamid beim Collie und verwandten Hunderassen aufgrund eines Gendefektes zum Tode führen. Auch beim Menschen kann ein solcher Gendefekt auftreten. Es wurde jedoch noch nie über einen Todesfall beim Menschen aufgrund therapeutischer Loperamiddosierungen berichtet. (Quelle: Wikipedia)

Abbildung 1: Molekülstruktur von Loperamid (links Kugel-Stab-Darstellung, rechts Kalottendarstellung).

Tacke und Mitarbeiter  stellten sich die Frage, ob dieses häufig genutzte und sehr wirkungsvolle Medikament weiter verbessert werden könnte (Quellenangabe ganz am Ende des Posts). Dazu nutzten sie in bewährter Weise die Strategie des Kohlenstoff-Siliciumaustauschs. Ziel war es, in 4-Stellung zum Piperidin-Stickstoffatom ein Siliciumatom einzuführen (Abbildung 2). Dies gelang in einer 12-stufigen Synthese! Das ist ein recht hoher Aufwand.

 Abbildung 2: Strukturformel von Loperamid (oben) und Sila-Loperamid (unten).

Die in vitro und in vivo Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beider Verbindungen wurden im Vergleich untersucht. Beide Verbindungen besitzen nahezu identische pharmakokinetische Eigenschaften. Die Siliciumverbindung zeigt einen anderen Metabolismus als Loperamid. Sila-Loperamid bildet einen polareren und schneller abbaubaren Metaboliten, so dass keine neurotoxischen Metaboliten entstehen, wie sie bei Loperamid beobachtet wurden. Damit würde Sila-Loperamid sogar ein besseres Medikament darstellen, als das bewährte Loperamid.

Die Autoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass Organosiliciumverbindungen im Sinne eines intelligenten Medikamentendesigns ("smart drug design") zur Verbesserung bestehender Medikamente genutzt werden können. So ist es zum Beispiel möglich, Angriffsstellen für den Metabolismus der Medikamente ("metabolic soft spots") zu schaffen, die das Auftreten schädlicher Metaboliten verhindern. Der Kohlenstoff-Sauerstoff-Austausch und der Kohlenstoff-Stickstoff-Austausch sind bereits bewährte Strategien in der medizinischen Chemie. Der Kohlenstoff-Silicium-Austausch eröffnet neue Möglichkeiten. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass die Pharmakodynamik erhalten bleibt, da die strukturellen und elektronischen Veränderungen im Molekülgerüst relativ gering sind. Auf der anderen Seite können durch den C/Si-Austausch signifikante Änderungen in der Pharmakokinetik erzielt werden. Diese können eine Medikament weiter "verbessern". Das wurde am Beispiel Loperamid sehr schön demonstriert.

Quelle:

• M. Geyer, E. Wellner, U. Jurva, S. Saloman, D. Armstrong, R. Tacke: "Can Silicon Make an Excellent Drug Even Better? An in vitro and in vivo Head-to-Head Comparison between Loperamide and Its Silicon Analogue Sila-Loperamide"
  ChemMedChem 10 (2015) 911–924.

Silicon-based Drugs - Part 7

Silatrane

In Silatranen liegt ein fünffach koordiniertes Siliciumatom vor. Vier Koordinationsstellen werden von dem Chelatliganden Triethanolamin besetzt. Die fünfte Koordinationsstelle nimmt ein organischer Rest R ein. Abbildung 1 zeigt eine Syntheseroute zu Silatranen. Ganz allgemein werden tricyclische Koordinationsverbindungen mit drei fünfgliedrigen Ringen als "Atrane" bezeichnet. Es gibt auch noch Atrane mit anderen Zentralatomen.

 Abbildung 1: Synthese von 1-Organylsilatranen.

Silatrane zeigen ein breit gefächertes toxikologisches Verhalten. Einerseits gibt es extrem giftige Silatrane. Diese besitzen z.B. einen Phenylrest und wurden als Rodentizide vorgeschlagen. Ein Rodentizid ist ein Mittel zu Bekämpfung von Nagetieren. Wenn das Mittel von der Ratte erst einmal aufgenommen ist, wird es schnell metabolisiert und ist dadurch relativ ungefährlich für andere Tiere, die die vergiftete Ratte fressen könnten.

Abbildung 2: Molekülstruktur (links) und Kalottenmodell (rechts) von Phenylsilatran.

 
Silatrane mit Alkyl- oder Alkenylgruppe (R in Abbildung 1) sind kaum giftig und werden für verschiedene medizinische Anwendungen getestet. Dazu gehören z.B. die Stimulation der Kollagen-Biosynthese und als Antikrebsmittel.

Abbildung 3: Molekülstruktur von Methylsilatran

Literatur:

• M. G. Voronkov (1966). "Silatranes: Intra-Complex Heterocyclic Compounds of Pentacoordinated Silicon" Pure and Applied Chemistry 13 (1966) 35–60.
• C. L. Frye , G. A. Vincent , W. A. Finzel: "Pentacoordinate silicon compounds. V. Novel silatrane chemistry" J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 6805–6811.
• M. A. Horsham, C. J. Palmer, L. M. Cole, J. E. Casida: "4-Alkynylphenylsilatranes: Insecticidal Activity, Mammalian Toxicity, and Mode of Action" Journal of Agricultural and Food Chemistry 38 (1990) 1734–1738.
• J. G. Verkade: "Main group atranes: Chemical and structural features" Coordination Chemistry Reviews 137 (1994): 233-295.
• J. K. Puri, R. Singh, V. K. Chahal: "Silatranes: a review on their synthesis, structure, reactivity and applications" Chem Soc Rev. 40 (2011) 1791-840.

Silicon-based Drugs - Part 6

Siliciumhaltige Derivate von Indomethacin - neuartige Mittel gegen Krebs?

Indomethacin ist ein biologisch aktives Indolderivat. Es ist ein entzündungshemmendes Medikament und wird zur Behandlung von Schmerzen und Arthritis vielfältig eingesetzt. Es gibt auch Untersuchungen über die Wirksamkeit von Indomethacin bei der Behandlung von Alzheimes und Krebs. Indomethacin ist ein vielfältig einsetzbares Medikament (Quelle: Drug Development Research 68, (2007) 156–163). Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Indomethacin auftreten können, sind Magen-Darm-Störungen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Übelkeit, Druckgefühl in der Magengegend und Appetitlosigkeit (Quelle: Wikipedia).

Abbildung 1: Molekülstruktur (links) und Strukturformel (rechts) von Indomethacin

Bikzhanova und Mitarbeiter untersuchten, ob mit Hilfe der Organosiliciumchemie  biologisch aktive und möglicherweise verbesserte Derivate von Indomethacin erzeugt werden können. Dazu wurde eine Reihe siliciumhaltiger Derivate von Indomethacin hergestellt (Abbildung 2). Die siliciumhaltigen Reste sind über eine Säureamidgruppe an den Grundkörper des Indomethacins gebunden. Die siliciumhaltigen Rest wurden systematisch variiert. Die erhaltenen Produkte sind deutlich lipophiler und binden selektiver an die Cyclooxygenase-2 (COX-2). In vitro Untersuchungen ergaben, dass die Verbindungen verstärkt von Tumorzellen aufgenommen werden. Die siliciumfunktionalisierten Indomethacine zeigten eine bis zu fünfzehfach höheren wachstumshemmenden Effekt gegenüber Bauspeicheldrüsenkrebs. Die untersuchten Verbindungen eröffnen vielfältige Möglichkeiten in der Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs (Quelle: Drug Development Research 68, (2007) 156–163).

Abbildung 2: Einige Siliciumderivate von Indomethacin

Literatur:

• Stephen Gately, Robert West: "Novel therapeutics with enhanced biological activity generated by the strategic introduction of silicon isosteres into known drug scaffolds" Drug Development Research 68, (2007) 156–163.
• G. A. Bikzhanova, I. S. Toulokhonova, S. Gately, R. West: "Novel silicon-containing drugs derived from the indomethacin scaffold: Synthesis, characterization and evaluation of biological activity" Silicon Chemistry 3 (2007) 209-217.
• U. I. Zakai, S. Gately, R. West: "Novel silicon derivatives of indomethacin: Generation of potent COX‐2 selective agents with improved anticancer activity" Cancer Res 69 (2009) C50.
• US Patent: US 7964738 B2, Erfinder: S. Gately, S. P. Wanask, Veröffentlichungsdatum 21. Juni 2011: "Pharmaceutical compositions and methods of use of lipophilic, silicon-substituted, cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and derivatives"

Silicon-based Drugs - Part 5

Silperison - ein neuartiges Muskelrelaxans

Tolperison und Eperison werden als Muskelrelaxantien verwendet.  

Eperison ist ein zentral wirksamer muskelrelaxierender Arzneistoff.  Zusätzlich verfügt Eperison über eine analgetische Wirkkomponente. Diese Effekte werden auf molekularer Ebene mit einer Hemmung von spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanälen und mit einer Hemmung der Freisetzung von Transmittern in Verbindung gebracht. Während klinischer Studien wurden Benommenheit, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen als unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet. Das Mittel ist in Europa und Nordameriak noch nicht zur Therapie zugelassen. Eperison wird aber in China, Indien, Indonesien und Japan, zur Behandlung muskulärer Verspannungen, Hexenschuss und spastischer Lähmungen verwendet. (Quelle: Wikipedia)

Tolperison ist ein zentral wirksames Muskelrelaxans zur Behandlung von Muskelkrämpfen der Skelettmuskulatur. Im Gegensatz zu anderen Muskelrelaxanzien wirkt Tolperison nicht dämpfend und soll keine Müdigkeit hervorrufen. In Europa darf das Arzneimittel nur noch bei einer Spastizität nach einem Schlaganfall eingesetzt werden, da es während der Behandlung zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann. (Quelle: Pharmawiki)

Die Strukturformeln von Eperison und Tolperison sind in Abbildung 1 dargestellt.  Es handelt sich um Piperidinderivate an die ein Propiophenon geknüpft ist. Das Propiophenon besitzt in para-Stellung des Phenylrings noch jeweils einen Substituenten. 

Abbildung 1: Strukturformeln von Tolperison (oben), Eperison (Mitte) und Silperison (unten).

Die Silicium enthaltende Verbindung Silperison (Abbildung 1 unten) wurde bei der Suche nach Tolperison-Analoga mit längerer Wirkdauer, besserer Bioverfügbarkeit und geringeren Nebenwirkungen entwickelt. Klinische Studien der Phase I wurden mit Dosen von bis zu 150 mg pro Tag durchgeführt. Dabei wurden keine nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet und die erreichten Plasmaspiegel wurden für effektiv erachtet. Allerdings wurden chronische Toxizitäten in Tierversuchen festgestellt. Daher wurde die Entwicklung des Medikaments abgebrochen.

Literatur:

• S. Farkas: "Silperisone: A Centrally Acting Muscle Relaxant" CNS Drug Reviews 12 (2006) 218–235. 
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Silicon-based Drugs - Part 4

Ein Antidepressivum mit Silicium

Venlafaxin wird zur Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen verwendet. Es wirkt als selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer der seine Wirkung im Zentralnervensystem entfaltet. Venlafaxin vermindert die Rückaufnahme von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Vesikel an bestimmten Synapsen im Gehirn. Das dadurch vermehrte Angebot dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt bewirkt eine Linderung der depressiven Symptome. (Quelle: Wikipedia)

Chemisch handelt es sich um ein Phenylethylamin-Derivat. Der Grundkörper beta-Phenylethylamin ist in Venlafaxin mit verschiedenen Substitutenten modifiziert. Dazu gehören zwei Methylgruppen am Stickstoffatom, eine Methoxygruppe (MeO-) in para-Stellung am Phenylring und ein Cyclohexan-1-ol-Ring in beta-Stellung der Ethylgruppe (Abbildung 1 rechts). Genau an dieser Stelle setzt die von Tacke und Mitarbeitern ausgeführte Modifikation der Verbindung an. Sie tauschten ein Kohlenstoffatom des Cyclohexanolringes gegen ein Siliciumatom aus. Als Besonderheit muss noch erwähnt werden, dass die Verbindungen in Abbildung 1 chiral sind. Das mit dem roten Stern markierte Kohlenstoffatom kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen. 

Abbildung 1: Molekülstruktur von Sila-venlafaxin (links) und Venlafaxin (rechts).

Das durch die Einführung des Siliciumatoms erhaltene Sila-venlafaxin wurde auf seine biologischen Eigenschaften getestet. Das Hydrochlorid von Sila-venlafaxin zeigt eine deutlich veränderte Wiederaufnahmehemmung gegenüber Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. (S)-Venlafaxin ist ein starker und selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. (S)-Sila-venlafaxin hat eine verringerte Selektivität gegenüber Serotonin. Dadurch wird diese Verbindung zu einem Wiederaufnahmenhemmer sowohl für Serotonin und als auch für Noradrenalin. (R)-Venlafaxin ist ebenfalls eine Wiederaufnahmehemmer für Serotonin und Noradrenalin. (R)-Sila-venlafaxine hat ein völlig anderes Selektivitätsprofil. Solche modifizierten Verbindungen könnten einen therapeutischen Nutzen für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems haben. (Quelle: Organometallics 25, 2006,1188-1198)

Einen visuellen Eindruck von den veränderten Eigenschaften von Sila-Venlafaxin gegenüber der Stammverbindung Venlafaxin erhält man aus der Abbildung 2. Dort ist das elektrostatische Potenzial auf der Oberfläche der beiden Moleküle dargestellt. Positive Ladungen sind in der Abbildung blau dargestellt. Über eine kontinuierliche Farbskala geht es bis zu den rot dargestellten Stellen mit negativer Ladungskonzentration. Die höchste negative Ladung findet man am Sauerstoffatom. Das ist auch zu erwarten, da Sauerstoff die höchste Elektronegativität von den vorhandenen Atomen hat.
Die Abbildung zeigt sozusagen, welche Ladungen Rezeptoren und andere Reaktionspartner von diesen beiden Molekülen "wahrnehmen". Ein verändertes elektrostatisches Potenzial führt zu einer veränderten Rezeptorselektivität. Dazu genügen bereits relativ kleine Änderungen im Molekül, wie z.B. durch den Austausch eines Kohlenstoffatoms gegen ein Siliciumatom.

Abbildung 2: Elektrostatisches Potenzial auf der Oberfläche von Sila-venlafaxin (links) und Venlafaxin (rechts). Eigene Berechnungen mit B3LYP/6-311+G(d,p).

Literatur:

• J. O. Daiss, C. Burschka, J. S. Mills, J. G. Montana, G. A. Showell, J. B. H. Warneck, R. Tacke: "Sila-venlafaxine, a Sila-Analogue of the Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor Venlafaxine:  Synthesis, Crystal Structure Analysis, and Pharmacological Characterization" Organometallics 25 (2006) 1188-1198.
• J. O. Daiss, C. Burschka, J. S. Mills, J. G. Montana, G. A. Showell, J. B.H. Warneck, R. Tacke: "Synthesis, crystal structure analysis, and pharmacological characterization of desmethoxy-sila-venlafaxine, a derivative of the serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor sila-venlafaxine" Journal of Organometallic Chemistry 691 (2006) 3589–3595.
• G. A. Showell, M. J. Barnes, J. O. Daiss, J. S. Mills, J. G. Montana, R. Tacke, J. B.H. Warneck: "(R)-Sila-venlafaxine: A selective noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of emesis" Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 2555-2558.
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Silicon-based Drugs - Part 3

Sila-haloperidol - ein modifiziertes Antipsychotikum

Haloperidol ist ein Neuroleptikum (auch als Antipsychotikum bezeichnet) und wird unter anderem zur Behandlung akuter Erregungszustände und schizophrener Syndrome eingesetzt. Haloperidol hat einen in etwa 50-mal höheren antipsychotischen Effekt als Vorgängermedikamente bei geringeren Nebenwirkungen und ist als verträglich einzuschätzen. Diesem Vorteil stehen jedoch einige Nebenwirkungen gegenüber. Haloperidol blockiert unter anderem Dopamin-Rezeptoren. Wie bei allen Antipsychotika sind zwei Wirkungen voneinander zu unterscheiden: eine akute und eine langfristige. Die Primärwirkung ist dämpfend und sedierend. Dieser Effekt kann bei pathologisch relevanten Erregungszuständen durchaus erwünscht sein. Erst bei Anwendung über einige Tage bis Wochen tritt die eigentliche antipsychotische Wirkung ein. (Quelle: Wikipedia)
Die Strukturformel dieses Medikamentes ist in nachfolgender Abbildung angegeben. Zentrales Strukturelement dvon Haloperidol ist ein Piperidinring, der in der Abbildung in des Sesselkonformation dargestellt ist. An diesem Sechsring befindet sich in 4-Position ein para-Fluorphenylrest und eine Hydroxygruppe (-OH). Am gegenüber liegenden Stickstoffatom ist ein gamma-Butyrophenon gebunden. Der Butyrorest besteht aus drei CH₂-Gruppen und einer CO-Gruppe. An letztere ist ein weiterer para-Fluorphenylrest geknüpft.

Abbildung 1: Strukturformeln von Haloperidol (oben) und Sila-haloperidol (unten).

Der Austausch eines Kohlenstoffatoms im Piperidinring gegen ein Siliciumatom führt zu Sila-haloperidol. Dieser Verbindung wurde von Tacke und Mitarbeitern in einer mehrstufigen Synthese ausgehend von Tetramethoxysilan hergestellt und in Form des Hydrochlorides isoliert. Die Kristallstrukturanalysen der Hydrochloride von Haloperidol und Silahaloperidol zeigen, dass beide Verbindungen in ähnlichen Konformationen vorliegen (Abbildung 2).  Der Piperidiniumring und der Silapiperidiniumring liegen beide in Sesselkonformation vor. Die OH-Gruppen nehmen in beiden Molekülen axiale Positionen ein (rote Atome oben links). Der para-Fluorphenylring und die Butyrophenon-Gruppe befinden sich in äquatorialer Position am Sechsring.

Allerdings besitzt Silaperidol eine deutlich veränderte Molekülgeometrie. Der Silapiperidiniumring ist durch den größeren Atomradius des Siliciumatoms deutlich abgeflacht. Infolgedessen hat die Butyrophenon-Gruppe (rechts) eine andere Orientierung. Das ist in Abbildung 2 deutlich am rechten Sauerstoffatom erkennbar (rot). 

Abbildung 2: Molekülstrukturen von Haloperidol (oben) und Silahaloperidol (unten) nach Organometallics 23, 2004, 4468-4477. Die Chloridanionen wurde für die Darstellung weggelassen

Silahaloperidol zeigt im Vergleich zu Haloperidol eine deutlich andere Rezeptorselektivität an menschlichen Dopaminrezeptoren. Das begründet Hoffnungen, dass diese Verbindung weniger Nebenwirkungen haben könnte als Haloperidol. Außerdem zeigten die biologische Untersuchungen, dass beide Verbindungen deutliche Unterschiede im Metabolismus aufweisen.

Literatur:

• R. Tacke, T. Heinrich, R. Bertermann, C. Burschka, A. Hamacher, M. U. Kassack: "Sila-haloperidol:  A Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol" Organometallics 23 (2004) 4468-4477.
• R. Tacke, F. Popp, B. Müller, B. Theis, C. Burschka, A. Hamacher, M. U. Kassack, D. Schepmann, B. Wünsch, U. Jurva, E. Wellner: "Sila-Haloperidol, a Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol: Synthesis, Pharmacological Properties, and Metabolic Fate" ChemMedChem 3 (2008) 152–164.
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Silicon-based drugs - Part 2

Silabolin - das vergessene russische Steroid

Silabolin ist ein Steroid und enthält eine Trimethylsilyl-Gruppe. Die Einführung einer Trimethylsilylgruppe ist relative simpel. Damit ist diese Verbindung aber ein Silicium enthaltendes Medikament und soll hier besprochen werden. 
Silabolin hat eine relative geringe androgene Wirkung, ähnlich wie das natürliche Hormon Testosteron. Es wird hauptsächlich von Bodybuildern genutzt, um in Kombination mit anderen Steroiden Gewicht zuzulegen und Muskelmasse aufzubauen. Silabolin wurde ursprünglich in der UdSSR entwickelt und als Medikament registriert. Die Verbindung kann injiziert werden. Das Mittel soll allerdings Herz- und Leberschäden hervorrufen und die Wirksamkeit wird unter Bodybuildern kritisch diskutiert. Inzwischen wird es nur noch wenig genutzt.

Literatur:  A. A. Shishkina, T. I. Ivanenko, N. A. Zarubina, O. N. Volzhina, V. G. Angarskaya, K. K. Pivnitski "Experimental and clinical study of the anabolic preparation silabolin", Pharmaceutical Chemistry Journal 20 (1986) 143-148.

Abbildung 1: Strukturformel von Silabolin.

Silicon-based Drugs - Part 1

Silicium enthaltende Medikamente

In meinem Beitrag über Silaexplosivstoffe erwähnte ich bereits kurz die Strategie des Silicium-Kohlenstoffaustauschs ("carbon/silicon switch strategy"). In der Pharmaforschung bietet diese Strategie eine interessante Möglichkeit bereits bekannte Medikamente hinsichtlich ihrer Wirksamkeit weiter zu verbessern oder zu einem veränderten Eigenschaftsprofil zu gelangen. Warum kann man eigentlich so einfach ein Kohlenstoffatom gegen ein Siliciumatom austauschen? Was ändert sich dadurch im Molekül?

Kohlenstoff und Silicium sind beides Elemente der Gruppe 14 des Periodensystems. Dadurch ähneln sie sich in vielerlei Hinsicht, haben aber andererseits auch unterschiedliche Eigenschaften.

Das wären im Einzelnen:

Valenzelektronen - Beide Elemente haben vier Valenzelektronen und haben analoge Valenzelektronenkonfiguration. Beim Kohlenstoff bilden die 2s- und 2p-Orbitale die Valenzschale. Beim Silicium sind des die 3s- und 3p-Orbitale.

Bindungslängen - Typische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen sind 1.54 Angström lang. Das Siliciumatom ist größer und bildet deshalb längere Bindungen. So beträgt eine typische Si-C-Bindung z.B. 1,89 Angström und eine Si-Si-Bindung 2,33 Angström. Dadurch besitzen Silicium enthaltende Verbindungen eine größere Flexibilität. Solche Verbindungen können andere Konformationen einnehmen als die Kohlenstoffanaloga. Das führt bei Silicium enthaltenden Verbindungen zu veränderten Wechselwirkungen mit Proteinen und es wurden veränderte pharmakologische Profile und eine andere Pharmakodynamik beobachtet.

Abbildung: Typische Bindungslängen von Kohlenstoff und Silicium in Angström.

Elektronegativität - Silicium ist deutlich elektropositiver als Kohlenstoff. Kohlenstoff bildet mit einer Elektronegativität von 2,55 viele kovalente Bindungen. Silicium hat eine Elektronegativität von 1,9 und man findet eine andere Bindungspolarisation mit typischen Bindungspartnern wie Kohlenstoff oder Sauerstoff. Hier bildet Silcium immer den positiven Bindungspartner. Bindungsstärke und Reaktivität der Silicium enthaltenen Verbindungen ist daher häufig anders als die der Kohlenstoffanaloga.

Abbildung 2: Bindungspolaritäten von Kohlenstoff bzw. Silicium enthaltenden Verbindungen.

Koordinationszahl - Kohlenstoff tritt in den Koordinationszahl 4, 3 und 2 auf. Die Koordinationszahl 4 bedeutet sp³-Hybridisierung am Kohlenstoff und vier Einfachbindungen. Koordinationszahl 3 ist mit sp²-Hybridisierung verbunden und ermöglicht zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung. Koordinationszahl 2 bedeutet schließlich sp-Hybridisierung am Kohlenstoff. Dabei können entweder eine Einfach- und eine Dreifachbindung von diesem Atom ausgehen oder zwei Doppelbindungen.

Im Unterschied dazu kann Silicium die Koordinationszahlen 4, 5 und 6 ausbilden. Die Koordinationszahl 4 ist genau wie beim Kohlenstoff mit sp³-Hybridisierung und vier Einfachbindungen verbunden. Die Koordinationszahlen 5 und 6 kann man formal durch Hinzunahme von d-Orbitalen in den Hybridisierungszustand erklären. Allerdings wird diese simple Erklärung durch neuere Untersuchungen widerlegt. Starke elektrostatische Wechselwirkungen und 3-Zentren-4-Elektronenbindungen  sind besser zur Erklärung geeignet (Dietmar Stalke und Holger Ott: "Was Chemiker aus der Elektronendichte lernen", Nachrichten aus der Chemie 56, 2008, 131–135). Es wurde auch ein "Ball-in-the-Box" Modell vorgeschlagen, welches eine einfache und einleuchtende Erklärung für dieses Phänomen liefert (Pierrefixe, Fonseca Guerra, Bickelhaupt: Hypervalent Silicon versus Carbon: Ball-in-a-Box Model, Chemistry - A European Journal 14,2008, 819–828).

Ein weiterer  Unterschied ist, dass Silicium keine stabilen Verbindungen mit Doppel- und Dreifachbindungen ausbildet. (Klar gibt es auch hier wieder Ausnahmen, wenn man das Silicium mit riesigen Substituenten "zumauert", kriegt man auch eine Si=Si-Doppelbindung hin. Das sind aber keine "gewöhnlichen" Verbindungen, die man etwa als Medikamente benutzen könnte.)

Abbildung 3: Typische Koordinationszahlen und formale Hybridisierung von Kohlenstoff bzw. Silicium enthaltenden Verbindungen ("KZ" = Koordinationszahl). Für genauere Erklärungen siehe Text.

Lipohilie - Grundsätzlich zeigen Silicium-enthaltende Verbindungen eine erhöhte Lipophilie im Verlgeich zu den analogen Kohlenstoff-Verbindungen. Dies kann man mit den unterschiedlichen Kovalenzradien erklären. Diese Eigenschaft bietet interessante Ansatzpunkte für das Design verbesserter Pharamaka, die eine andere Pharmakokinetik aufweisen als die Kohlenstoffanaloga. Diese betrifft inspesondere Pharmaka, die einem Abbau in der Leber unterliegen. Bei Silicium-enthaltenden Pahrmaka wurde im Vergleich zu den Kohlenstoff-Analoga eine deutlich verlängerte Halbwertzeit beim Abbau in der Leber beobachtet. Verbesserte Lipohilie ist vermutlich ebenfalls bei Medikamenten nützlich, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden sollen. Daher sind Silcium-analoge Verbindungen interessante Kandidaten für verbesserte Medikamente.

Gegenwärtig gibt es nur eine sehr kleine Zahl von Silicium-enthaltenden Verbindungen, die tatsächlich für pharmazeutische Anwendungen untersucht werden. Einzig Silicone werden in großem Umfang für medizinische Anwendungen genutzt (siehe z.B. André Colas und Jim Curtis: "Silicone Biomaterials: History and Chemistry" und "Medical Applications of Silicones" Reprinted from Biomaterials Science, 2nd Edition oder X. Thomas: "Silicones in Medical Applications").

Im weiteren Posts werden demnächst interessante Beispiele für Silicium enthaltende Medikamente vorgestellt.

Quelle: Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.