New on the Bookshelf - Part 6

Neu in der Bibliothek

"Wenn die Chemie stimmt: Die Fortschritte einer Wissenschaft im Spiegel der Nobelpreise"von Doris Fischer-Henningsen, Roswitha Harrer. Die Autorinnen nutzen die Nobelpreise in Chemie, um den Lesern viele Informationen über die Geschichte der Chemie zu vermitteln. Dabei schauen sie auch über den Tellerrand der Naturwissenschaften hinaus und sprechen über politisch motivierte Gegenpreise, Nahrungsproduktion, Sprengstoffe und viele andere Themen.




Ebenfalls politische Aspekte berührt das Buch "Konfliktstoffe: Über Kohlendioxid, Heroin und andere strittige Substanzen" von Jens Soentgen. Auch hier gibt es ein Kapitel über die Haber-Bosch-Synthese, die Ammoniakproduktion und deren Folgen. Weitere Kapitel behandeln Heroin und Aspirin, Naturgummi und synthetischen Kautschuk und ein separates Kapitel Kohlendioxid. Das Buch ist gut geschrieben und leicht zu lesen.

Silicon-based Drugs - Part 9

Silicium enthaltende Medikamente - Abschluss der Reihe

Silicium enthaltende Verbindungen sind in mehrfacher Hinsicht interessante Kandidaten für Pharmaka.

Der gezielte Silicium-Kohlenstoff-Austausch bietet die Möglichkeit, bestehende Medikamente in ihrem Wirkungsspektrum zu modifizieren und so zu "besseren" Medikamenten zu kommen. Beispiele für diese Strategie sind Silperison, Sila-haloperidol und Sila-venlafaxin.

Die Einführung von Silicium-enthaltenden Substituenten bzw. Endgruppen verändert ebenfalls das Wirkungsspektrum bekannter Medikamente. Diese Substitution ist relativ einfach zu realisieren. Beispiele sind Silabolin und siliciumhaltige Derivate von Indomethacin.

Silatrane sind eine große Verbindungsklasse mit einem breiten Spektrum physiologischer Wirkungen. Es gibt keine kohlenstoffanalgoen Verbindungen zu Silatranen. Atrane gibt es nur mit Elementen, die eine Höherkoordination erlauben.

Trotz der zahlreichen Möglichkeiten und Ansätze werden bisher kaum Silicium enthaltende Medikamente angewendet. Die Zulassung einer Medikamentes erfordert umfangreiche Tests und Untersuchungen. Diese kosten sehr viel Geld. Nur wenn ein sehr vielversprechender Kanidat gefunden ist, werden klinische Tests durchgeführt. Bisehr mangelte es bei den siliciumhaltigen Medikamenten unter anderem an der Finanzierung solcher Tests. Schließlich ist eine mögliche Toxizität der siliciumhaltigen Verbindungen auch noch Gegenstand fortlaufender Diskussionen und kann ein wichtiger Hinderungsgrund für den Einsatz dieser Medikamente sein.

Zugelassene pharmazeutisch aktive Molekülverbindungen sind heute immer noch hauptsächlich rein organische Verbindungen. Der strategische Ersatz von Silicium gegen Kohlenstoff in solchen Verbindungen ist häufig nicht patentrechtlich abgesichert. Damit ergibt sich die Möglichkeit, durch die Einführung von Siliciumatomen neuartige und patentierbare Pharmaka zu erzeugen. Diese könnten durchaus eine höhere biologische Aktivität und geringere Nebenwirkungen aufweisen.

Von bereits zugelassenen rein organischen Pharmaka sind die pharmakologischen Eigenschaften und die Toxizitätsprofile bereits bekannt. Außerdem ist die Arzeneimittelsicherheit genau untersucht und es gibt etablierte Herstellungs- und Formulierungsmethoden für diese Mittel. Daher ist der Silicium-Kohlenstoff-Austausch auf der Grundlage von bereits zugelassenen Pharmaka ein kostengünstiger Weg und birgt geringere Risiken in der Arzneitmittelentwicklung als die völlige Neuentwicklung eines Medikamentes.

Die Möglichkeiten des intelligenten Medikamentendesigns ("smart drug design") wurden von Tacke und Mitarbeitern erst kürzlich am Beispiel des Sila-Loperamids demonstriert. Bei diesem Medikament wurde durch Einführung des Siliciumatoms eine Angriffsstelle für den Metabolismus des Medikaments ("metabolic soft spots") geschaffen, die das Auftreten schädlicher Metaboliten verhindern.

Das Thema bietet viel Stoff zum Nachdenken. Lesen Sie doch weiter in den unten angegebenen Quellen oder ziehen Sie sich zum Nachdenken in die Studierstube zurück wie der abgebildete Alchemist.

Abbildung: "Der Alchemist" von Mattheus von Helmont, 1623-1679 (Quelle der Abbildung:  Wikimedia Commons, Attribution: Chemical Heritage Foundation).

Quellen:

• Stephen Gately, Robert West: "Novel therapeutics with enhanced biological activity generated by the strategic introduction of silicon isosteres into known drug scaffolds" Drug Development Research 68, (2007) 156–163. 
• R. Tacke, H. Zilch: "Sila-substitution - a useful strategy for drug design?" Endeavour 10 (1986) 191–197.
• Katja A. Strohfeldt: "Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry", Wiley 2015.

Silicon-based Drugs 8

Wie kann man ein hervorragendes Medikament weiter verbessern?

Loperamid ist ein wirksames Medikament gegen Durchfall. Seit 2013 steht es auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO. Es ist das am meisten verkaufte nicht rezeptpflichtige Antidiarrhoikum auf dem deutschen Markt und wahrscheinlich auch international das am häufigsten genutzte Mittel gegen Durchfall. (Quelle: Wikipedia)

Loperamid zählt zu den Opioiden. Opioide sind natürliche und synthetische Substanzen, die morphinartige Eigenschaften aufweisen und an Opioidrezeptoren wirksam sind. Im Gegensatz zu anderen Opioiden und Opiaten wirkt Loperamid hauptsächlich lokal im Darm, so dass bei therapeutischer Dosierung keine gravierenden Nebenwirkungen im Nervensystem auftreten. Da Loperamid lediglich die Darmtätigkeit unterdrückt, ist eine Anwendung bei einer Darminfektion nicht uneingeschränkt zu empfehlen. (Quelle: Wikipedia)
Bei defekter Blut-Hirn-Schranke kann es zu weitreichenden Nebenwirkungen kommen. So kann die Gabe von Loperamid beim Collie und verwandten Hunderassen aufgrund eines Gendefektes zum Tode führen. Auch beim Menschen kann ein solcher Gendefekt auftreten. Es wurde jedoch noch nie über einen Todesfall beim Menschen aufgrund therapeutischer Loperamiddosierungen berichtet. (Quelle: Wikipedia)

Abbildung 1: Molekülstruktur von Loperamid (links Kugel-Stab-Darstellung, rechts Kalottendarstellung).

Tacke und Mitarbeiter  stellten sich die Frage, ob dieses häufig genutzte und sehr wirkungsvolle Medikament weiter verbessert werden könnte (Quellenangabe ganz am Ende des Posts). Dazu nutzten sie in bewährter Weise die Strategie des Kohlenstoff-Siliciumaustauschs. Ziel war es, in 4-Stellung zum Piperidin-Stickstoffatom ein Siliciumatom einzuführen (Abbildung 2). Dies gelang in einer 12-stufigen Synthese! Das ist ein recht hoher Aufwand.

 Abbildung 2: Strukturformel von Loperamid (oben) und Sila-Loperamid (unten).

Die in vitro und in vivo Pharmakokinetik und Pharmakodynamik beider Verbindungen wurden im Vergleich untersucht. Beide Verbindungen besitzen nahezu identische pharmakokinetische Eigenschaften. Die Siliciumverbindung zeigt einen anderen Metabolismus als Loperamid. Sila-Loperamid bildet einen polareren und schneller abbaubaren Metaboliten, so dass keine neurotoxischen Metaboliten entstehen, wie sie bei Loperamid beobachtet wurden. Damit würde Sila-Loperamid sogar ein besseres Medikament darstellen, als das bewährte Loperamid.

Die Autoren schlussfolgern aus diesen Ergebnissen, dass Organosiliciumverbindungen im Sinne eines intelligenten Medikamentendesigns ("smart drug design") zur Verbesserung bestehender Medikamente genutzt werden können. So ist es zum Beispiel möglich, Angriffsstellen für den Metabolismus der Medikamente ("metabolic soft spots") zu schaffen, die das Auftreten schädlicher Metaboliten verhindern. Der Kohlenstoff-Sauerstoff-Austausch und der Kohlenstoff-Stickstoff-Austausch sind bereits bewährte Strategien in der medizinischen Chemie. Der Kohlenstoff-Silicium-Austausch eröffnet neue Möglichkeiten. Dabei ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass die Pharmakodynamik erhalten bleibt, da die strukturellen und elektronischen Veränderungen im Molekülgerüst relativ gering sind. Auf der anderen Seite können durch den C/Si-Austausch signifikante Änderungen in der Pharmakokinetik erzielt werden. Diese können eine Medikament weiter "verbessern". Das wurde am Beispiel Loperamid sehr schön demonstriert.

Quelle:

• M. Geyer, E. Wellner, U. Jurva, S. Saloman, D. Armstrong, R. Tacke: "Can Silicon Make an Excellent Drug Even Better? An in vitro and in vivo Head-to-Head Comparison between Loperamide and Its Silicon Analogue Sila-Loperamide"
  ChemMedChem 10 (2015) 911–924.

Silicon-based Drugs - Part 7

Silatrane

In Silatranen liegt ein fünffach koordiniertes Siliciumatom vor. Vier Koordinationsstellen werden von dem Chelatliganden Triethanolamin besetzt. Die fünfte Koordinationsstelle nimmt ein organischer Rest R ein. Abbildung 1 zeigt eine Syntheseroute zu Silatranen. Ganz allgemein werden tricyclische Koordinationsverbindungen mit drei fünfgliedrigen Ringen als "Atrane" bezeichnet. Es gibt auch noch Atrane mit anderen Zentralatomen.

 Abbildung 1: Synthese von 1-Organylsilatranen.

Silatrane zeigen ein breit gefächertes toxikologisches Verhalten. Einerseits gibt es extrem giftige Silatrane. Diese besitzen z.B. einen Phenylrest und wurden als Rodentizide vorgeschlagen. Ein Rodentizid ist ein Mittel zu Bekämpfung von Nagetieren. Wenn das Mittel von der Ratte erst einmal aufgenommen ist, wird es schnell metabolisiert und ist dadurch relativ ungefährlich für andere Tiere, die die vergiftete Ratte fressen könnten.

Abbildung 2: Molekülstruktur (links) und Kalottenmodell (rechts) von Phenylsilatran.

 
Silatrane mit Alkyl- oder Alkenylgruppe (R in Abbildung 1) sind kaum giftig und werden für verschiedene medizinische Anwendungen getestet. Dazu gehören z.B. die Stimulation der Kollagen-Biosynthese und als Antikrebsmittel.

Abbildung 3: Molekülstruktur von Methylsilatran

Literatur:

• M. G. Voronkov (1966). "Silatranes: Intra-Complex Heterocyclic Compounds of Pentacoordinated Silicon" Pure and Applied Chemistry 13 (1966) 35–60.
• C. L. Frye , G. A. Vincent , W. A. Finzel: "Pentacoordinate silicon compounds. V. Novel silatrane chemistry" J. Am. Chem. Soc. 93 (1971) 6805–6811.
• M. A. Horsham, C. J. Palmer, L. M. Cole, J. E. Casida: "4-Alkynylphenylsilatranes: Insecticidal Activity, Mammalian Toxicity, and Mode of Action" Journal of Agricultural and Food Chemistry 38 (1990) 1734–1738.
• J. G. Verkade: "Main group atranes: Chemical and structural features" Coordination Chemistry Reviews 137 (1994): 233-295.
• J. K. Puri, R. Singh, V. K. Chahal: "Silatranes: a review on their synthesis, structure, reactivity and applications" Chem Soc Rev. 40 (2011) 1791-840.

Silicon-based Drugs - Part 6

Siliciumhaltige Derivate von Indomethacin - neuartige Mittel gegen Krebs?

Indomethacin ist ein biologisch aktives Indolderivat. Es ist ein entzündungshemmendes Medikament und wird zur Behandlung von Schmerzen und Arthritis vielfältig eingesetzt. Es gibt auch Untersuchungen über die Wirksamkeit von Indomethacin bei der Behandlung von Alzheimes und Krebs. Indomethacin ist ein vielfältig einsetzbares Medikament (Quelle: Drug Development Research 68, (2007) 156–163). Nebenwirkungen, die bei der Behandlung mit Indomethacin auftreten können, sind Magen-Darm-Störungen, Kopfschmerzen, Schwindelgefühle, Übelkeit, Druckgefühl in der Magengegend und Appetitlosigkeit (Quelle: Wikipedia).

Abbildung 1: Molekülstruktur (links) und Strukturformel (rechts) von Indomethacin

Bikzhanova und Mitarbeiter untersuchten, ob mit Hilfe der Organosiliciumchemie  biologisch aktive und möglicherweise verbesserte Derivate von Indomethacin erzeugt werden können. Dazu wurde eine Reihe siliciumhaltiger Derivate von Indomethacin hergestellt (Abbildung 2). Die siliciumhaltigen Reste sind über eine Säureamidgruppe an den Grundkörper des Indomethacins gebunden. Die siliciumhaltigen Rest wurden systematisch variiert. Die erhaltenen Produkte sind deutlich lipophiler und binden selektiver an die Cyclooxygenase-2 (COX-2). In vitro Untersuchungen ergaben, dass die Verbindungen verstärkt von Tumorzellen aufgenommen werden. Die siliciumfunktionalisierten Indomethacine zeigten eine bis zu fünfzehfach höheren wachstumshemmenden Effekt gegenüber Bauspeicheldrüsenkrebs. Die untersuchten Verbindungen eröffnen vielfältige Möglichkeiten in der Entwicklung von Medikamenten gegen Krebs (Quelle: Drug Development Research 68, (2007) 156–163).

Abbildung 2: Einige Siliciumderivate von Indomethacin

Literatur:

• Stephen Gately, Robert West: "Novel therapeutics with enhanced biological activity generated by the strategic introduction of silicon isosteres into known drug scaffolds" Drug Development Research 68, (2007) 156–163.
• G. A. Bikzhanova, I. S. Toulokhonova, S. Gately, R. West: "Novel silicon-containing drugs derived from the indomethacin scaffold: Synthesis, characterization and evaluation of biological activity" Silicon Chemistry 3 (2007) 209-217.
• U. I. Zakai, S. Gately, R. West: "Novel silicon derivatives of indomethacin: Generation of potent COX‐2 selective agents with improved anticancer activity" Cancer Res 69 (2009) C50.
• US Patent: US 7964738 B2, Erfinder: S. Gately, S. P. Wanask, Veröffentlichungsdatum 21. Juni 2011: "Pharmaceutical compositions and methods of use of lipophilic, silicon-substituted, cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and derivatives"

Silicon-based Drugs - Part 5

Silperison - ein neuartiges Muskelrelaxans

Tolperison und Eperison werden als Muskelrelaxantien verwendet.  

Eperison ist ein zentral wirksamer muskelrelaxierender Arzneistoff.  Zusätzlich verfügt Eperison über eine analgetische Wirkkomponente. Diese Effekte werden auf molekularer Ebene mit einer Hemmung von spannungsabhängigen Natrium- und Calciumkanälen und mit einer Hemmung der Freisetzung von Transmittern in Verbindung gebracht. Während klinischer Studien wurden Benommenheit, Schwindel, Gleichgewichtsstörungen, Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen als unerwünschte Nebenwirkungen beobachtet. Das Mittel ist in Europa und Nordameriak noch nicht zur Therapie zugelassen. Eperison wird aber in China, Indien, Indonesien und Japan, zur Behandlung muskulärer Verspannungen, Hexenschuss und spastischer Lähmungen verwendet. (Quelle: Wikipedia)

Tolperison ist ein zentral wirksames Muskelrelaxans zur Behandlung von Muskelkrämpfen der Skelettmuskulatur. Im Gegensatz zu anderen Muskelrelaxanzien wirkt Tolperison nicht dämpfend und soll keine Müdigkeit hervorrufen. In Europa darf das Arzneimittel nur noch bei einer Spastizität nach einem Schlaganfall eingesetzt werden, da es während der Behandlung zu schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kommen kann. (Quelle: Pharmawiki)

Die Strukturformeln von Eperison und Tolperison sind in Abbildung 1 dargestellt.  Es handelt sich um Piperidinderivate an die ein Propiophenon geknüpft ist. Das Propiophenon besitzt in para-Stellung des Phenylrings noch jeweils einen Substituenten. 

Abbildung 1: Strukturformeln von Tolperison (oben), Eperison (Mitte) und Silperison (unten).

Die Silicium enthaltende Verbindung Silperison (Abbildung 1 unten) wurde bei der Suche nach Tolperison-Analoga mit längerer Wirkdauer, besserer Bioverfügbarkeit und geringeren Nebenwirkungen entwickelt. Klinische Studien der Phase I wurden mit Dosen von bis zu 150 mg pro Tag durchgeführt. Dabei wurden keine nachteiligen Nebenwirkungen beobachtet und die erreichten Plasmaspiegel wurden für effektiv erachtet. Allerdings wurden chronische Toxizitäten in Tierversuchen festgestellt. Daher wurde die Entwicklung des Medikaments abgebrochen.

Literatur:

• S. Farkas: "Silperisone: A Centrally Acting Muscle Relaxant" CNS Drug Reviews 12 (2006) 218–235. 
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Silicon-based Drugs - Part 4

Ein Antidepressivum mit Silicium

Venlafaxin wird zur Behandlung von Depressionen und Angsterkrankungen verwendet. Es wirkt als selektiver Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer der seine Wirkung im Zentralnervensystem entfaltet. Venlafaxin vermindert die Rückaufnahme von Serotonin und Noradrenalin in die präsynaptischen Vesikel an bestimmten Synapsen im Gehirn. Das dadurch vermehrte Angebot dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt bewirkt eine Linderung der depressiven Symptome. (Quelle: Wikipedia)

Chemisch handelt es sich um ein Phenylethylamin-Derivat. Der Grundkörper beta-Phenylethylamin ist in Venlafaxin mit verschiedenen Substitutenten modifiziert. Dazu gehören zwei Methylgruppen am Stickstoffatom, eine Methoxygruppe (MeO-) in para-Stellung am Phenylring und ein Cyclohexan-1-ol-Ring in beta-Stellung der Ethylgruppe (Abbildung 1 rechts). Genau an dieser Stelle setzt die von Tacke und Mitarbeitern ausgeführte Modifikation der Verbindung an. Sie tauschten ein Kohlenstoffatom des Cyclohexanolringes gegen ein Siliciumatom aus. Als Besonderheit muss noch erwähnt werden, dass die Verbindungen in Abbildung 1 chiral sind. Das mit dem roten Stern markierte Kohlenstoffatom kann in R- oder S-Konfiguration vorliegen. 

Abbildung 1: Molekülstruktur von Sila-venlafaxin (links) und Venlafaxin (rechts).

Das durch die Einführung des Siliciumatoms erhaltene Sila-venlafaxin wurde auf seine biologischen Eigenschaften getestet. Das Hydrochlorid von Sila-venlafaxin zeigt eine deutlich veränderte Wiederaufnahmehemmung gegenüber Serotonin, Noradrenalin und Dopamin. (S)-Venlafaxin ist ein starker und selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. (S)-Sila-venlafaxin hat eine verringerte Selektivität gegenüber Serotonin. Dadurch wird diese Verbindung zu einem Wiederaufnahmenhemmer sowohl für Serotonin und als auch für Noradrenalin. (R)-Venlafaxin ist ebenfalls eine Wiederaufnahmehemmer für Serotonin und Noradrenalin. (R)-Sila-venlafaxine hat ein völlig anderes Selektivitätsprofil. Solche modifizierten Verbindungen könnten einen therapeutischen Nutzen für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems haben. (Quelle: Organometallics 25, 2006,1188-1198)

Einen visuellen Eindruck von den veränderten Eigenschaften von Sila-Venlafaxin gegenüber der Stammverbindung Venlafaxin erhält man aus der Abbildung 2. Dort ist das elektrostatische Potenzial auf der Oberfläche der beiden Moleküle dargestellt. Positive Ladungen sind in der Abbildung blau dargestellt. Über eine kontinuierliche Farbskala geht es bis zu den rot dargestellten Stellen mit negativer Ladungskonzentration. Die höchste negative Ladung findet man am Sauerstoffatom. Das ist auch zu erwarten, da Sauerstoff die höchste Elektronegativität von den vorhandenen Atomen hat.
Die Abbildung zeigt sozusagen, welche Ladungen Rezeptoren und andere Reaktionspartner von diesen beiden Molekülen "wahrnehmen". Ein verändertes elektrostatisches Potenzial führt zu einer veränderten Rezeptorselektivität. Dazu genügen bereits relativ kleine Änderungen im Molekül, wie z.B. durch den Austausch eines Kohlenstoffatoms gegen ein Siliciumatom.

Abbildung 2: Elektrostatisches Potenzial auf der Oberfläche von Sila-venlafaxin (links) und Venlafaxin (rechts). Eigene Berechnungen mit B3LYP/6-311+G(d,p).

Literatur:

• J. O. Daiss, C. Burschka, J. S. Mills, J. G. Montana, G. A. Showell, J. B. H. Warneck, R. Tacke: "Sila-venlafaxine, a Sila-Analogue of the Serotonin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor Venlafaxine:  Synthesis, Crystal Structure Analysis, and Pharmacological Characterization" Organometallics 25 (2006) 1188-1198.
• J. O. Daiss, C. Burschka, J. S. Mills, J. G. Montana, G. A. Showell, J. B.H. Warneck, R. Tacke: "Synthesis, crystal structure analysis, and pharmacological characterization of desmethoxy-sila-venlafaxine, a derivative of the serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor sila-venlafaxine" Journal of Organometallic Chemistry 691 (2006) 3589–3595.
• G. A. Showell, M. J. Barnes, J. O. Daiss, J. S. Mills, J. G. Montana, R. Tacke, J. B.H. Warneck: "(R)-Sila-venlafaxine: A selective noradrenaline reuptake inhibitor for the treatment of emesis" Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 16 (2006) 2555-2558.
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Silicon-based Drugs - Part 3

Sila-haloperidol - ein modifiziertes Antipsychotikum

Haloperidol ist ein Neuroleptikum (auch als Antipsychotikum bezeichnet) und wird unter anderem zur Behandlung akuter Erregungszustände und schizophrener Syndrome eingesetzt. Haloperidol hat einen in etwa 50-mal höheren antipsychotischen Effekt als Vorgängermedikamente bei geringeren Nebenwirkungen und ist als verträglich einzuschätzen. Diesem Vorteil stehen jedoch einige Nebenwirkungen gegenüber. Haloperidol blockiert unter anderem Dopamin-Rezeptoren. Wie bei allen Antipsychotika sind zwei Wirkungen voneinander zu unterscheiden: eine akute und eine langfristige. Die Primärwirkung ist dämpfend und sedierend. Dieser Effekt kann bei pathologisch relevanten Erregungszuständen durchaus erwünscht sein. Erst bei Anwendung über einige Tage bis Wochen tritt die eigentliche antipsychotische Wirkung ein. (Quelle: Wikipedia)
Die Strukturformel dieses Medikamentes ist in nachfolgender Abbildung angegeben. Zentrales Strukturelement dvon Haloperidol ist ein Piperidinring, der in der Abbildung in des Sesselkonformation dargestellt ist. An diesem Sechsring befindet sich in 4-Position ein para-Fluorphenylrest und eine Hydroxygruppe (-OH). Am gegenüber liegenden Stickstoffatom ist ein gamma-Butyrophenon gebunden. Der Butyrorest besteht aus drei CH₂-Gruppen und einer CO-Gruppe. An letztere ist ein weiterer para-Fluorphenylrest geknüpft.

Abbildung 1: Strukturformeln von Haloperidol (oben) und Sila-haloperidol (unten).

Der Austausch eines Kohlenstoffatoms im Piperidinring gegen ein Siliciumatom führt zu Sila-haloperidol. Dieser Verbindung wurde von Tacke und Mitarbeitern in einer mehrstufigen Synthese ausgehend von Tetramethoxysilan hergestellt und in Form des Hydrochlorides isoliert. Die Kristallstrukturanalysen der Hydrochloride von Haloperidol und Silahaloperidol zeigen, dass beide Verbindungen in ähnlichen Konformationen vorliegen (Abbildung 2).  Der Piperidiniumring und der Silapiperidiniumring liegen beide in Sesselkonformation vor. Die OH-Gruppen nehmen in beiden Molekülen axiale Positionen ein (rote Atome oben links). Der para-Fluorphenylring und die Butyrophenon-Gruppe befinden sich in äquatorialer Position am Sechsring.

Allerdings besitzt Silaperidol eine deutlich veränderte Molekülgeometrie. Der Silapiperidiniumring ist durch den größeren Atomradius des Siliciumatoms deutlich abgeflacht. Infolgedessen hat die Butyrophenon-Gruppe (rechts) eine andere Orientierung. Das ist in Abbildung 2 deutlich am rechten Sauerstoffatom erkennbar (rot). 

Abbildung 2: Molekülstrukturen von Haloperidol (oben) und Silahaloperidol (unten) nach Organometallics 23, 2004, 4468-4477. Die Chloridanionen wurde für die Darstellung weggelassen

Silahaloperidol zeigt im Vergleich zu Haloperidol eine deutlich andere Rezeptorselektivität an menschlichen Dopaminrezeptoren. Das begründet Hoffnungen, dass diese Verbindung weniger Nebenwirkungen haben könnte als Haloperidol. Außerdem zeigten die biologische Untersuchungen, dass beide Verbindungen deutliche Unterschiede im Metabolismus aufweisen.

Literatur:

• R. Tacke, T. Heinrich, R. Bertermann, C. Burschka, A. Hamacher, M. U. Kassack: "Sila-haloperidol:  A Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol" Organometallics 23 (2004) 4468-4477.
• R. Tacke, F. Popp, B. Müller, B. Theis, C. Burschka, A. Hamacher, M. U. Kassack, D. Schepmann, B. Wünsch, U. Jurva, E. Wellner: "Sila-Haloperidol, a Silicon Analogue of the Dopamine (D2) Receptor Antagonist Haloperidol: Synthesis, Pharmacological Properties, and Metabolic Fate" ChemMedChem 3 (2008) 152–164.
• Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Silicon-based drugs - Part 2

Silabolin - das vergessene russische Steroid

Silabolin ist ein Steroid und enthält eine Trimethylsilyl-Gruppe. Die Einführung einer Trimethylsilylgruppe ist relative simpel. Damit ist diese Verbindung aber ein Silicium enthaltendes Medikament und soll hier besprochen werden. 
Silabolin hat eine relative geringe androgene Wirkung, ähnlich wie das natürliche Hormon Testosteron. Es wird hauptsächlich von Bodybuildern genutzt, um in Kombination mit anderen Steroiden Gewicht zuzulegen und Muskelmasse aufzubauen. Silabolin wurde ursprünglich in der UdSSR entwickelt und als Medikament registriert. Die Verbindung kann injiziert werden. Das Mittel soll allerdings Herz- und Leberschäden hervorrufen und die Wirksamkeit wird unter Bodybuildern kritisch diskutiert. Inzwischen wird es nur noch wenig genutzt.

Literatur:  A. A. Shishkina, T. I. Ivanenko, N. A. Zarubina, O. N. Volzhina, V. G. Angarskaya, K. K. Pivnitski "Experimental and clinical study of the anabolic preparation silabolin", Pharmaceutical Chemistry Journal 20 (1986) 143-148.

Abbildung 1: Strukturformel von Silabolin.

Silicon-based Drugs - Part 1

Silicium enthaltende Medikamente

In meinem Beitrag über Silaexplosivstoffe erwähnte ich bereits kurz die Strategie des Silicium-Kohlenstoffaustauschs ("carbon/silicon switch strategy"). In der Pharmaforschung bietet diese Strategie eine interessante Möglichkeit bereits bekannte Medikamente hinsichtlich ihrer Wirksamkeit weiter zu verbessern oder zu einem veränderten Eigenschaftsprofil zu gelangen. Warum kann man eigentlich so einfach ein Kohlenstoffatom gegen ein Siliciumatom austauschen? Was ändert sich dadurch im Molekül?

Kohlenstoff und Silicium sind beides Elemente der Gruppe 14 des Periodensystems. Dadurch ähneln sie sich in vielerlei Hinsicht, haben aber andererseits auch unterschiedliche Eigenschaften.

Das wären im Einzelnen:

Valenzelektronen - Beide Elemente haben vier Valenzelektronen und haben analoge Valenzelektronenkonfiguration. Beim Kohlenstoff bilden die 2s- und 2p-Orbitale die Valenzschale. Beim Silicium sind des die 3s- und 3p-Orbitale.

Bindungslängen - Typische Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen sind 1.54 Angström lang. Das Siliciumatom ist größer und bildet deshalb längere Bindungen. So beträgt eine typische Si-C-Bindung z.B. 1,89 Angström und eine Si-Si-Bindung 2,33 Angström. Dadurch besitzen Silicium enthaltende Verbindungen eine größere Flexibilität. Solche Verbindungen können andere Konformationen einnehmen als die Kohlenstoffanaloga. Das führt bei Silicium enthaltenden Verbindungen zu veränderten Wechselwirkungen mit Proteinen und es wurden veränderte pharmakologische Profile und eine andere Pharmakodynamik beobachtet.

Abbildung: Typische Bindungslängen von Kohlenstoff und Silicium in Angström.

Elektronegativität - Silicium ist deutlich elektropositiver als Kohlenstoff. Kohlenstoff bildet mit einer Elektronegativität von 2,55 viele kovalente Bindungen. Silicium hat eine Elektronegativität von 1,9 und man findet eine andere Bindungspolarisation mit typischen Bindungspartnern wie Kohlenstoff oder Sauerstoff. Hier bildet Silcium immer den positiven Bindungspartner. Bindungsstärke und Reaktivität der Silicium enthaltenen Verbindungen ist daher häufig anders als die der Kohlenstoffanaloga.

Abbildung 2: Bindungspolaritäten von Kohlenstoff bzw. Silicium enthaltenden Verbindungen.

Koordinationszahl - Kohlenstoff tritt in den Koordinationszahl 4, 3 und 2 auf. Die Koordinationszahl 4 bedeutet sp³-Hybridisierung am Kohlenstoff und vier Einfachbindungen. Koordinationszahl 3 ist mit sp²-Hybridisierung verbunden und ermöglicht zwei Einfachbindungen und eine Doppelbindung. Koordinationszahl 2 bedeutet schließlich sp-Hybridisierung am Kohlenstoff. Dabei können entweder eine Einfach- und eine Dreifachbindung von diesem Atom ausgehen oder zwei Doppelbindungen.

Im Unterschied dazu kann Silicium die Koordinationszahlen 4, 5 und 6 ausbilden. Die Koordinationszahl 4 ist genau wie beim Kohlenstoff mit sp³-Hybridisierung und vier Einfachbindungen verbunden. Die Koordinationszahlen 5 und 6 kann man formal durch Hinzunahme von d-Orbitalen in den Hybridisierungszustand erklären. Allerdings wird diese simple Erklärung durch neuere Untersuchungen widerlegt. Starke elektrostatische Wechselwirkungen und 3-Zentren-4-Elektronenbindungen  sind besser zur Erklärung geeignet (Dietmar Stalke und Holger Ott: "Was Chemiker aus der Elektronendichte lernen", Nachrichten aus der Chemie 56, 2008, 131–135). Es wurde auch ein "Ball-in-the-Box" Modell vorgeschlagen, welches eine einfache und einleuchtende Erklärung für dieses Phänomen liefert (Pierrefixe, Fonseca Guerra, Bickelhaupt: Hypervalent Silicon versus Carbon: Ball-in-a-Box Model, Chemistry - A European Journal 14,2008, 819–828).

Ein weiterer  Unterschied ist, dass Silicium keine stabilen Verbindungen mit Doppel- und Dreifachbindungen ausbildet. (Klar gibt es auch hier wieder Ausnahmen, wenn man das Silicium mit riesigen Substituenten "zumauert", kriegt man auch eine Si=Si-Doppelbindung hin. Das sind aber keine "gewöhnlichen" Verbindungen, die man etwa als Medikamente benutzen könnte.)

Abbildung 3: Typische Koordinationszahlen und formale Hybridisierung von Kohlenstoff bzw. Silicium enthaltenden Verbindungen ("KZ" = Koordinationszahl). Für genauere Erklärungen siehe Text.

Lipohilie - Grundsätzlich zeigen Silicium-enthaltende Verbindungen eine erhöhte Lipophilie im Verlgeich zu den analogen Kohlenstoff-Verbindungen. Dies kann man mit den unterschiedlichen Kovalenzradien erklären. Diese Eigenschaft bietet interessante Ansatzpunkte für das Design verbesserter Pharamaka, die eine andere Pharmakokinetik aufweisen als die Kohlenstoffanaloga. Diese betrifft inspesondere Pharmaka, die einem Abbau in der Leber unterliegen. Bei Silicium-enthaltenden Pahrmaka wurde im Vergleich zu den Kohlenstoff-Analoga eine deutlich verlängerte Halbwertzeit beim Abbau in der Leber beobachtet. Verbesserte Lipohilie ist vermutlich ebenfalls bei Medikamenten nützlich, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden sollen. Daher sind Silcium-analoge Verbindungen interessante Kandidaten für verbesserte Medikamente.

Gegenwärtig gibt es nur eine sehr kleine Zahl von Silicium-enthaltenden Verbindungen, die tatsächlich für pharmazeutische Anwendungen untersucht werden. Einzig Silicone werden in großem Umfang für medizinische Anwendungen genutzt (siehe z.B. André Colas und Jim Curtis: "Silicone Biomaterials: History and Chemistry" und "Medical Applications of Silicones" Reprinted from Biomaterials Science, 2nd Edition oder X. Thomas: "Silicones in Medical Applications").

Im weiteren Posts werden demnächst interessante Beispiele für Silicium enthaltende Medikamente vorgestellt.

Quelle: Katja A. Strohfeldt: Essentials of Inorganic Chemistry - For Students of Pharmacy, Pharmaceutical Sciences and Medicinal Chemistry, Wiley 2015.

Gamma-Butyrolacton - Lösungsmittel, Medikament oder Droge
Siehe unter bio-chemie.blogspot.com

Molybdän-Cofaktor-Defizienz

ist eine selten auftretende Erbkrankheit bei Neugeborenen. Innerhalb weniger Tage nach der Geburt haben betroffene Negeborene starke Krämpfe, schreien fortlaufend und verweigern die Nahrungsaufnahme. Ursache dafür ist ein Mangel an Molybdän-Cofaktor (MOCO, Molybdopterin). Molybdopterin reagiert mit Molybdän und aktiviert die Enzyme Sulfitoxidase, Xanthindehydrogenase und Aldehydoxidase. Wenn der Molybdän-Cofaktor fehlt, können die drei Enzyme ihre Aufgaben nicht mehr ausführen. Es kommt z.B. zu Sulfitablagerungen im Gehirn. Langfristig entstehen dadurch Hirnschäden und die Krankheit führt meist bereits im Kindesalter zum Tod. In den letzten Jahren gelang es Biochemikern vom Institut für Pflanzenbiologie der Technischen Universität Braunschweig eine Therapie gegen diese Krankheit zu entwickeln. In Australien wurde kürzlich ein Kind mit Hilfe des Wirkstoffes gerettet. Das Kind muss das Medikament sein Leben lang einnehmen, hat aber jetzt eine Chance.

• Artikel über die Rettung von "Baby Z" in "Die Welt"
• Artikel über Molybdän-Cofaktor-Defizienz bei Wikipedia
• Bericht über die Therapie bei JOURNAL MED
• Ausführlicher Bericht vom National Center for Biotechnology Information mit Literaturliste

Struktur von Molybdopterin

Weiterführende Informationen über die Funktionsweise molybdänhaltigerEnzyme gibt es hier (Präsentation im PDF-Format von der Universität Heidelberg).