Enantioselective Allylation with Chiral Lewis Bases

Enantioselektive Allylierung

Es gibt einen großen Bedarf für Synthesen enantiomerenreiner Verbindungen. Diese benötigt man zur Herstellung von Pharmazeutika, Feinchemikalien und  Materialien mit definierten Eigenschaften. Daher sind katalytische enantioselektive Reaktionen von großem Interesse und werden intensiv untersucht. Die überwiegende Anzahl katalytischer asymmetrischer Synthesen verläuft unter Katalyse mit chiralen Komplexen von Übergangsmetallen oder auch Hauptgruppenelementen. Diese Komplexe koordinieren das Substrat als Lewissäure und aktivieren dieses für die katalytische Reaktion. Es gibt auch einige Reaktionen die durch Lewisbasen aktiviert werden. Dazu gehört die enantioselektive Allylierung von Aldehyden mit Allylsilanen. Diese Reaktion unterscheidet sich mechanistisch grundsätzlich von den üblichen Allylierungen mit Lewissäuren.

Der Mechanismus der Allylierung mit Lewissäuren ist in Abbildung 1 dargestellt. Die Lewissäure bildet mit dem Aldehyd einen Komplex. Dies führt zur Aktivierung des Carbonylkohlenstoffatoms. An dieses Kohlenstoffatom addiert sich die Allylverbindung  unter Ausbildung des Allylalkohols. Der Übergangszustand besitzt eine offene Struktur.

Abbildung 1: Mechanismus der Lewissäure (LS) katalysierten Allylierung.

Der Mechanismus der Lewisbsase-katalysierten Allylierung in Abbildung 2 sieht ganz anders aus. Die Lewisbase bildet einen Komplex mit dem Siliciumatom des Allylsilans. Über einen geschlossenen cyclischen Übergangszustand wird der Allylalkohol gebildet. Dabei findet am Siliciumatom eine gleichzeitige Aktivierung des Aldehyds und des Allylsilans statt. Voraussetzung für diesen Mechanismus ist die Fähigkeit des Siliciumatoms zur Höherkoordination. Es treten sowohl fünffach (a) als auch sechsfach koordinierte Intermediate (b in Abbildung 3) auf.

 Abbildung 2: Mechanismus der Lewisbase (LB) katalysierten Allylierung.

Abbildung 3: Fünffach (a) und sechsfach (b) koordinierte Siliciumverbindungen bei der Lewisbase (LB) katalysierten Allylierung.

In Gegenwart chiraler Basen gelingt es, die Lewisbase katalysierte Allylierung hoch enantioselektiv und diastereoselektiv auszuführen. Wer mehr über die Details dieser Reaktion erfahren möchte, liest die unten angegebenen Quellen.

Quellen: 

• Scott E. Denmark and Jiping Fu: "Catalytic enantioselective allylation with chiral Lewis bases" Chem. Commun., 2003, 167-170.
• Scott E. Denmark, , Eric J. Weber, Neil G. Almstead, Larry M. Wolf: "On the stereochemical course of the addition of allylsilanes to aldehydes" Tetrahedron 68 (2012) 7701–7718.
• C. Moberg: "Lewis Acid - Lewis Base Catalysis" in "Cooperative Catalysis: Designing Efficient Catalysts for Synthesis", R. Peters (Hrsg.), Wiley-VCH Winheim 2015, Seite 35 ff. 

Mechanism of Carbon Carbon Cross Coupling

Der Mechanismus von C-C-Kupplungsreaktionen

Kürzlich berichtete ich über moderne C-C-Kupplungsreaktionen. An dieser Stelle möchte ich noch etwas zu den ablaufenden Mechanismen dieser Reaktionen schreiben. Die verschiedenen palladiumkatalysierten Kupplungsreaktionen lassen sich im Wesentlichen mit einem Reaktionsmechanismus beschreiben, siehe nachfolgendes Schema. Dabei entsteht zum Beispiel aus der Katalysatorvorstufe PdL₄ durch Ligandendissoziation der katalytisch aktive Komplex PdL₂. Dieser ist in der Lage durch oxidative Addition das Substrat R¹-X zu koordinieren. Im nächsten Schritt findet eine Transmetallierung statt. Dabei überträgt die zweite Komponente M-R² die Organylgruppe R² auf den Komplex. Im letzten Schritt des Katalysezyklus wird durch reduktive Eliminierung das Produkt der C-C-Kupplung (R¹-R²) gebildet. Der katalytisch aktive Komplex PdL₂ wird dabei zurück gebildet.

Je nach Art der Kupplungsreaktionen werden unterschiedliche Reagenzien R¹-X und M-R² eingesetzt. So verwendet man zum Beispiel bei der Sonogashira-Kupplung für M-R² einen Boronsäureester (HO)₂B-R.

Bei der Hiyama-Kupplung dient eine fünffach koordinierte Siliciumverbindung als Reagenz zur Transmetallierung (M-R²). Dabei geht man zunächst von einer Alkylsiliciumverbindung F₃Si-R aus und aktiviert diese durch Zugabe von Fluoridionen. Die intermediär gebildete fünffach koordinierte Siliciumverbindung weist neben vier recht stabilen Silicium-Fluor-Bindungen auch eine durch die Höherkoordination aktivierte Silicium-Kohlenstoffbindung auf. Diese Aktivierung durch Höherkoordination ermöglicht die Übertragung des Alkylrestes auf das Substrat.

Als Besonderheit soll hier noch erwähnt werden, dass bei der Heck-Kupplung keine Transmetallierung stattfindet, sondern ein Alken in die Palladium-Kohlenstoffbindung Pd-R¹ insertiert wird.

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Mehr über die Mechanismen dieser Kupplungsreaktionen erfahren Sie in dem Buch "Grundlagen der metallorganischen Komplexkatalyse" von Dirk Steinborn.

Carbon Carbon Cross Coupling Reactions

Moderne C-C-Kupplungsreaktionen

Die einfachste Art der C-C-Kupplungsreaktion ist wohl die Wurtz-Reaktion. Diese tritt als unerwünschte Nebenreaktion bei der Herstellung von Grignardverbindungen auf. Dabei reagiert die Grignardverbindung R-Mg-X mit überschüssigem Alkylhalogenid R-X unter Bildung des Kupplungproduktes R-R nach folgender Reaktionsgleichung:

Diese Reaktion tritt z.B. ein, wenn man bei der Herstellung einer Grignardverbindung das Alkylhalogenid zu schnell zutropft oder indem die Reaktionsmischung zu wenig gerührt wird. Dabei kommt es zu einer ungenügenden Vermischung der Komponenten. Meist wird die Wurtz-Reaktion als solche gar nicht wahrgenommen, sondern man wundert sich nur über die geringe Ausbeute beim Versuch. Dass möglicherweise die eigene  Versuchsführung einen Hauptanteil an der niedrigen Ausbeute hatte, ist Vielen nicht klar.

Allerdings kann man die Wurtz-Reaktion auch zur gezielten Kupplung von zwei Alkylresten nutzen. So wird in einem ersten Schritt eine Grignardverbindung hergestellt und diese in einem zweiten Schritt mit einem anderen Alkylhalogenid umgesetzt. Solche Reaktionen bei denen gezielt zwei unterschiedliche Organylreste miteinander verknüpft werden, bezeichnet man als C-C-Kreuzkupplungen.

Für die heute genutzten Kreuzkupplungen nutzt man vor allem Palladiumkomplexe als Katalysatoren. Es gibt mittlerweile eine breite Palette an C-C-Kupplungsreaktionen bei denen die verschiedensten Substrate mit Alkylhalogeniden verknüpft werden. Nachfolgend eine kleine Übersicht über diese Reaktionen mit wichtigen Literaturstellen.

Bei der Glaser-Kupplung werden zwei Alkinylreste miteinander verknüpft. Dabei entsteht ein Dialkin. Die Reaktion benötigt einen kupferhaltigen Katalysator.
Literatur: "Acetylenkupplungen: eine leistungsfähige Methode für den Aufbau von Molekülen" von P. Siemsen, R. C. Livingston, F. Diederich, Angewandte Chemie 112 (2000) 2740–2767.

Bei der Sonogashira-Kupplung wird ein Alkin mit einem Alkylhalogenid verknüpft. Als Katalysatoren dienen Palladiumverbindungen in Kombination mit Kupfer(I)-derivaten. Diese beiden Kupplungsreaktionen werden zum Beispiel zur Synthese von Eninen und Endiinen in der Naturstoffchemie genutzt.

Literatur: "The Sonogashira Reaction:  A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry" von R. Chinchilla,  C. Nájera, Chem. Rev. 107 (2007) 874–922.
"Chemicals from Alkynes with Palladium Catalysts" R. Chinchilla, C. Nájera, Chem. Rev.  114 (2014) 1783–1826.

Die Heck-Kupplung ermöglicht die Einführung von Alkyl-, Aryl-, Benzyl- oder Alkenylgruppen (R¹) in Alkene. So erhält man aus Arylhalogeniden Styrolderivate, aus Benzylhalogeniden Allylverbindungen und aus Vinylhalogeniden 1,3-Diene. Auch für diese Reaktion verwendet man Palladiumvebindungen als Katalysatoren.
Literatur: "The Heck Reaction as a Sharpening Stone of Palladium Catalysis" von I. P. Beletskaya und A. V. Cheprakov, Chemical Reviews 100 (2000) 3009-3066.
"Kleider machen Leute: Heck-Reaktion im neuen Gewand" von A. De Meijere und F. E. Meyer, Angewandte Chemie 106 (1994) 2473–2506.

Bei der Suzuki-Kupplung werden Alkyl-, Alkenyl- oder Arylhalogenide mit Organoborverbindungen zur Reaktion gebracht. 

Literatur:  "Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles 1995–1998" von A. Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry 576 (1999) 147-168.

"Cross-coupling reactions via organoboranes" von A. Suzuki, Journal of Organometallic Chemistry 653 (2002) 83-90.
"Palladium Catalysts for the Suzuki Cross-Coupling Reaction: An Overview of Recent Advances" von F. Bellina, A. Carpita, R. Rossi, Synthesis 15 (2004) 2419-2440.

Die Negishi-Kupplung ermöglicht die Verknüpfung von Alkenyl-, Alkinyl- oder Arylhalogeniden mit Organozinkverbindungen.

Literatur: "Palladium- or nickel-catalyzed cross coupling. A new selective method for carbon-carbon bond formation" von E. Negishi, Accounts of Chemical Research 15 (1982) 340-348.

Bei der Stille-Kupplung werden Alkyl-, Alkenyl- oder Arylhalogenide mit Hilfe von Organozinnderivaten einer C-C-Knüpfungsreaktion unterzogen.

Literatur: "The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organotin Reagents with Organic Electrophiles" von J. K. Stille, Angewandte Chemie International Edition in English 25 (1986) 508–524.

"Die Mechanismen der Stille-Reaktion" von P. Espinet und A. M. Echavarren, Angewandte Chemie 116 (2004) 4808–4839.

In den stark schematisierten Reaktionsgleichungen, die oben abgebildet sind, kommt leider nicht der eigentliche Nutzen dieser Reaktionen zum Ausdruck: Mit Hilfe der palladiumkatalysierten Kupplungsreaktionen, kann man Fragmente miteinander verknüpfen, die mit den klassischen Methoden der organischen Chemie gar nicht oder nur sehr umständlich miteinander verknüpfbar sind. So gelingt z.B. die Verknüpfung von zwei Aromaten miteinander, so ist es möglich  komplexe Gruppen mit empfindlichen funktionellen Gruppen in Aromaten einzuführen und so sind hochfunktionaliserte Alkene oder Alkine herstellbar.

Der große Nutzen dieser neuartigen Kupplungsreaktionen wurde mit dem Nobelpreis für Chemie 2010 gewürdigt. Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi und Akira Suzuki teilten sie diesen für Ihre Beiträge zu Palladium-katalysierten Kreuzkupplungen in der organischen Synthese. Die Nobelpreisvorträge von Negishi und Suzuki sind in der Angewandten Chemie veröffentlicht worden, hier die Links:

• "Die magische Kraft der Übergangsmetalle: Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft" von Prof. Ei-ichi Negishi, Angewandte Chemie 123 (2011) 6870–6897.
• "Kreuzkupplungen von Organoboranen: ein einfacher Weg zum Aufbau von C-C-Bindungen" von Prof. Akira Suzuki, Angewandte Chemie 123 (2011) 6854–6869.
• Außerdem hier noch ein Artikel mit dem schönen Titel "Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen: eine historische Perspektive im Kontext der Nobel-Preise 2010" von C. C. C. Johansson Seechurn,  M. O. Kitching, T. J. Colacot, V. Snieckus, Angewandte Chemie 124 (2012) 5150–5174.
• Mehr über Anwendungen der Kreuzkupplungen in der Totalsynthese von Naturstoffen findet man unter der Überschrift "Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungen in der Totalsynthese" von K. C. Nicolaou, P. G. Bulger, D. Sarlah in der Angewandten Chemie 117 (2005) 4516–4563.

Zum Abschluss noch zwei Buchempfehlungen zum Themas C-C-Kupplungsreaktionen:

• Palladium-Catalyzed Coupling Reactions: Practical Aspects and Future Developments von Árpád Molnár (Herausgeber)
• Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions and More von Armin de Meijere, Stefan Bräse und Martin Oestreich (Herausgeber)